Inleiding

Invasieve schimmelinfecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit onder immuungecompromiteerde en gehospitaliseerde pediatrische patiënten. Het spectrum van pediatrische patiënten vatbaar voor invasieve schimmelinfecties is breed en omvat zowel secundair immuungecompromiteerde kinderen ten gevolge van chemotherapie, stamceltransplantatie, orgaantransplantie, kinderen welke immuunsuppressive krijgen in kader van auto-immuun ziekten als kinderen met aangeboren of primaire afweerstoornissen. Hiernaast lopen neonaten en oudere kinderen, welke gehospitaliseerd zijn in intensieve eenheden (IC, NICU) tevens een verhoogd risico op invasieve schimmelinfecties.

Kinderen met AML, recidief ALL, autologe HSCT en ernstige aplastische anemie hebben een risico van meer dan 10% op het ontwikkelen van een invasieve schimmelinfectie gedurende hun behandeltraject. Bijkomstige risicofactoren zijn duur van neutropenie, mucotoxische chemotherapie, myeloablatieve conditionerening, HLA-mismatch graft, PICU opname en Graft-versus-Host disease (GvHD). Candida infecties zijn voornamelijk geassocieerd met prematuriteit en catheter gerelateerde infecties.

Onder de invasieve schimmelinfectie zijn Aspergillus species en Candida species de meest frequent voorkomende species. Mucormycosis is zeldzamer, maar kan klinisch niet onderscheiden worden van invasieve aspergillose. Mortaliteit van invasieve aspergillose bij kinderen is rondom 50%  en wordt negatief beïnvloed door persisterende neutropenie, post-HSCT, uitgebreidheid van pulmonale afwijkingen en disseminatie naar centraal zenuwstelsel toe.

Terug naar boven

Invasieve aspergillose

Voor klinisch en epidemiologisch onderzoek zijn onderstaande standaard definities voor invasieve schimmel infecties ontwikkeld door de EORTC/MSG. De definities bestrijken 3 niveaus van waarschijnlijkheid op de diagnose van invasieve schimmel infectie: proven, probable and possible. Proven vereist een microbiologische (van steriele site) of histologisch bewijs van infectie. Probable en possible is gebaseerd op drie elementen: risicofactoren van de gastheer, klinische en radiologie tekenen consistent met ziekte, al (probable) dan niet (possible) geassocieerd met mycologische evidence zoals kweek, microscopie en antigen detectie. Hoewel voor research doeleinden ontwikkeld worden ze toenemend klinisch gebruikt.

Diagnostiek

Snelle herkenning en prompt starten van antifungale behandeling is de sleutel tot succesvolle behandeling van invasieve schimmelinfecties. Hierbij dient in rekening genomen te worden de risicofactoren van gastheer, de klinische symptomen, microbiologische data en beeldvorming. Gezien toenemende resistentie zowel onder Aspergillus fumigatus (verworven resistentie) als non-fumigatus species (intrinsieke en verworven resistentie), is maximale inspanning tot het identificeren van verwekker en zijn betreffende resistentieprofiel cruciaal.

Microscopie en kweek

• Microscopie is een snelle en waardevolle tool welke kan differentiëren tussen gisten, Aspergillus-like species (hyphae met septae) en Mucor-like species (hyphae zonder septae)
• Kweek is noodzakelijk ten einde species te kunnen identificeren en een resistentie bepaling te doen.
• Bronchoalveolaire lavage (BAL) met vraag voor zowel kweken, galactomannan antigen bepaling, als PCR resistentie analyse dient uitgevoerd te worden in alle patiënten met verdenking voor invasieve pulmonale schimmelinfectie. Weefsel bekomen door middel van CT-geleid percutane longbioptie met directe microscopie, PCR en kweek heeft een hogere diagnostische opbrengst. De sensitiviteit van Aspergillus kweken van respiratoire samples is laag, en negatieve respiratoire kweken sluit de diagnose van invasieve schimmelinfectie niet uit.  De specificiteit van positieve culturen van respiratoir samples is gelimiteerd, gezien kweken niet kunnen differentiëren tussen kolonisatie en invasieve ziekte.

Serum galactomannan en BAL-galactomannan

• Serum Aspergillus galactomannan antigen test (GM) is geassocieerd met een goede sensitiviteit (rond de 70%) in kinderen en volwassenen met hematologische maligniteiten of na stamceltransplantatie. De cut-off is ≥ 0.5. Seriële bepaling (twee maal per week) in de hoog risico neutropene patiënt zonder prophylaxe kan gebruikt worden om vroeg invasieve schimmelinfecties op te sporen. Het beloop van serum galactomannan na 1 week is tevens een maat van response op ingestelde behandeling dan wel een voorspeller van al dan niet klinische respons. Detectie van galactomannan in BAL vloeistof heeft een sensitiviteit van 70-92% en is beduidend hoger dan de sensitiviteit van kweken (50-58%). De cut-off van BAL GM voor de diagnose van invasieve aspergillose is nog niet formeel gedefinieerd. Een OD index van ≥ 0.8 is geassocieerd met optimale predictieve waarde. Bij een negatieve GM index in serum en BAL in een klinische context van verdenking op pulmonale invasieve schimmelinfecties dient mucormycosis in overweging genomen worden. De sensitiviteit van GM in niet-neutropene patiënten of patient-populaties zoals CGD patiënten is laag (<20%) en van weinig additionele waarde.
• PCR. PCR-gebaseerde methodes zijn, bij gebrek aan standaardisatie en klinische validatie in volwassenen en kinderen, actueel nog niet opgenomen in de richtlijnen. Cyp51 resistentie PCR wordt aanbevolen op BAL in kader van vroegtijdige herkenning van eventuele azole resistentie en derhalve de-escalatie van empirisch beleid.
• Beeldvorming. Hoge resolutie CT-thorax (HRCT) is primair het onderzoek ter ondersteuning van diagnose van invasieve schimmelinfectie. Een halo teken op HRCT is een vroeg teken van invasieve aspergillose en wordt in 61-92% van de neutropene patiënten gezien. Overige karakteristieke afwijkingen zijn: nodules met of zonder halo teken, caviterende nodulaire laesies, nodules met centrale infarcering en air-crescent tekenen. Vaak zijn laesies in kinderen vrij aspecifiek en/of consolidaties. Reverse halo teken is suggestief voor mucormycosis. Cerebrale betrokkenheid is vaak primair asymptomatisch. Mede gezien verminderde penetratie van het empirisch beleid bij pulmonale schimmelinfecties wordt er bij kinderen een routinematige screening van het brein door middel van MRI cerebrum geadviseerd.

Terug naar boven

Behandeling

Empirische behandeling van invasieve schimmelinfecties

In neutropene patiënten met hematologische maligniteiten of na stamceltransplantatie waarbij na diagnostiek een verdenking is op invasieve pulmonale schimmelinfectie, wordt conform SWAB richtlijn initiële combinatietherapie met voriconazole plus liposomaal amfotericine B (L-AmB) of voriconazole plus echinocandine geadviseerd. De-escalatie in functie van kweek en PCR-resistentie bepalingen in overleg met kinderinfectioloog/mycoloog. Monotherapie L-Amb in een dosis van 3-5 mg/kg/d IV wordt door de SWAB richtlijn als tweedelijns keuze geadviseerd. De hoge dosering L-Amb wordt geadviseerd in geval van verdenking op een niet-Aspergillus infectie. Empirische therapie in geval van centraal zenuwstelsel lokalisatie bestaat uit L-Amb 5 mg/kg/d plus voriconazole IV (dosering zie kinderformularium).

Behandeling van invasieve pulmonale aspergillose met bewezen gevoeligheid voor azole

Behandeling door middel van voriconazole wordt geadviseerd op geleide van spiegels.

Behandeling van invasieve pulmonale aspergillose met gekende resistentie of onbekende gevoeligheid t.a.v azole

In geval van gekende azole resistentie is behandeling met L-AmB het advies. Monotherapie met een echinocandine is slechts tweede keus gezien het fungistatisch karakter van echinocandine. In geval van onbekende gevoeligheid t.a.v azole wordt het empirisch beleid gehandhaafd, rekening houdende met lokale azole resistentie gegevens.

Behandeling van aspergillus sinusitis, cerebrale aspergillose

Voor de behandeling invasieve sinusitis, wordt combinatie van heelkunde en systemische anifungale therpaie geadviseerd. Additionele lokale behandeling kan overwogen worden in samenspraak met mycologie expert. Bij cerebrale aspergillose wordt combinatietherapie van voriconazole IV (dosering zie kinderformularium) met L-AmB (5mg/kg/d IV) geadviseerd in afwachting van voriconazole gevoeligheidsbepaling van isolaat. Chirurgie dient overwogen te worden.

Therapeutische drug monitoring (TDM) en orale switch

Voor alle azole preparaten is TDM bij kinderen genoodzaakt omwille van de grote inter-individuele variabiliteit. Deze wordt veroorzaakt door verschillen in klaring door geneesmiddelinteracties, verschillen in absorptie en door verschillen in genetische opmaak van de metaboliserende cytochroom enzymen. De voriconazole biologische beschikbaarheid is lager in kinderen (60-65%) in vergelijking met volwassenen (>90%). Daarnaast vertoont voriconazole een pseudo-lineaire kinetiek in kinderen ten opzichte van non-lineaire kinetiek in volwassenen. De ECIL-6 richtlijnen adviseren bij pulmonale aspergillose dalspiegels van voriconazole van ten minste 1.5-2 mg/l voor behandeling. Voor cerebrale aspergillose een voriconazole dalspiegel van hoger dan 2 mg/l. Dalspiegels van > 5-6 mg/l zijn geassocieerd met een hoger kans op neurotoxiciteit. Relatie tussen hoogte van voriconazole spiegels en hepatoxiciteit is minder duidelijk.