J Wieringa, P. Fraaij en C. Miedema

Inleiding

Herpes neonatorum

Pathofysiologie

Klinische verschijnselen

Aanvullend onderzoek

Therapie

Prognose

Preventie

Herpes simplex infecties na de neonatale periode

Symptomen

Genitale herpes

Therapie

Preventie

Inleiding

Wereldwijd circuleren er bij mensen negen verschillende humane herpesvirussen (HHV), namelijk Herpes Simplex Virus (HSV) 1 en 2 (type HHV1/2), varicella zoster virus (HHV-3), het Epstein-Barr virus (HHV-4), cytomegalovirus (HHV-5) en HHV 6A, 6B, 7 en 8. Dit hoofdstuk heeft alleen betrekking op infecties veroorzaakt door HSV 1 en 2.

Herpes simplex virussen zijn dubbelstrengs DNA-virussen met een diameter van grofweg 200 nm. De genoomstructuren van de beide HSV’s lijken sterk op elkaar maar zijn niet identiek. Hoewel de beide virussen niet specifiek aan een anatomische locatie gelinkt zijn wordt HSV-1 meestal met orale en cutane besmetting in verband gebracht en HSV-2 vaker met genitale infecties. Een individu dat al eerder besmet is met één van de twee HSV’s heeft enige bescherming tegen een nieuwe infectie met de andere HSV. Echter, deze bescherming is zeker niet absoluut en er zijn zelfs casus beschreven waarin een individuele patiënt door meerdere sub-varianten van dezelfde HSV geïnfecteerd bleek te zijn.

HSV blijft maar kort stabiel buiten het lichaam en wordt meestal via direct contact overgebracht. De besmetting vindt dan plaats via de huid en of de mucosa. Beschadigingen van de huid, zoals bijvoorbeeld bij eczeem of brandwonden kunnen de besmetting vergemakkelijken, en soms zeer uitgebreide ziektebeelden tot gevolg hebben (zie bijvoorbeeld bij eczema herpeticum). Overigens kan een HSV infectie ook volledig asymptomatisch verlopen.

Na de eerste besmetting migreert het virus via de perifere zenuwen naar de sensibele of autonome ganglia waar het vervolgens latent aanwezig blijft. Bij re-activatie van HSV vindt virusuitscheiding plaats via de zenuwen naar de huid of mucosa. Deze re-activatie episoden duren normaal gesproken enkele dagen. Re-activatie is waarschijnlijk het gevolg van tijdelijke afname van de (lokale) immuniteit maar het precieze mechanisme blijft nog onduidelijk. Factoren die een rol spelen zijn o.a. uv-licht, stress, traumata, endocriene veranderingen (bijv. menstruatie), koorts en immuunsuppressie. Zowel een eerste HSV infectie alsook een re-activaties kunnen volledig asymptomatisch verlopen; HSV-geïnfecteerde vrouwen kunnen vaginaal virus uitscheiden zonder dat er blaasjes te zien zijn. Een negatieve anamnese voor labiale of genitale herpes is dan ook onvoldoende reden om een HSV besmetting uit te sluiten of af te zien van behandeling bij een verdachte patiënt. Daarbij is een eerste episode met blaasjes ook niet altijd een uiting van een primo infectie. Het verrichten van serologisch onderzoek kan dan uitsluitsel geven, bijvoorbeeld bij het inschatten van het risico dat een pasgeborene loopt tijdens en na de bevalling.

Terug naar boven

Herpes neonatorum

Herpes neonatorum is het ziektebeeld dat ontstaat na een infectie met herpes simplex virus (HSV-1 of HSV-2) rondom de zwangerschap en partus. Herpes neonatorum moet onderscheiden worden van een neonatale HSV infectie waarbij virusreplicatie aangetoond wordt, maar er geen sprake is van klinische symptomen. Herpes neonatorum kan zich presenteren met aspecifieke symptomen en heeft ook met behandeling een hoge mortaliteit en morbiditeit.

Ondanks het feit dat herpes genitalis met een seroprevalentie voor HSV1 van 60-75% onder zwangere vrouwen de meest voorkomende SOA is in Nederland, is de incidentie van herpes neonatorum laag met 3.2 gevallen per 100 000 levend geborenen per jaar.

Terug naar boven

Pathofysiologie

Een neonatale herpes infectie kan op drie momenten worden opgelopen rondom de zwangerschap en de partus: (1) intra-uterien (5%), (2) perinataal (85%) of (3) postpartum (10%). Factoren die de transmissiekans vergroten zijn: (1) primaire infectie ten opzichte van recidief infectie, (2) negatieve maternale HSV-antilichaam status (IgG ), (3) langere duur van gebroken vliezen, (4) verstoorde integriteit van mucocutane barrière (bv door schedelelektrode), (5) vaginale partus (ten opzichte van sectio) en (6) HSV type 1 (ten opzichte van HSV type 2).

Een vrouw die eerder al geïnfecteerd werd met HSV-1 kan tijdens de zwangerschap een primaire infectie oplopen met HSV-2 en vice versa. Er wordt dan gesproken van een eerste episode van een non-primo infectie. Door de reeds aanwezige HSV-1 antilichamen wordt de kans op transmissie van HSV-2 (en vice versa) naar het kind verkleind, maar deze is nog wel aanwezig. Een recidiverende infectie ontstaat door re-activatie van het virus waarvan de zwangere al drager is. Een primaire HSV infectie bij de vrouw geeft een 10-30 maal hogere kans op transmissie naar de neonaat dan een recidief HSV infectie. De kans op transmissie is 50-60% bij een primo infectie, 25% bij een eerste episode non-primo infectie en minder dan 3% bij een recidief HSV infectie.

Overigens kan er bij vrouwen ook virusuitscheiding plaatsvinden zonder dat er evidente laesies aanwezig zijn. Asymptomatische recidieven treden met name regelmatig (maar niet uitsluitend) in het eerste jaar na een primaire genitale infectie op. In combinatie met het feit dat aanmaak van beschermende antistoffen enkele weken duurt, is dit de reden dat bij een genitale primo of non-primo HSV infectie na de 34 zwangerschapsweek een sectio caesarea wordt geadviseerd, ook als er geen actieve laesies meer aanwezig zijn.

Bij 60-80% van de neonaten met een herpes neonatorum was niet bekend dat moeder een (genitale) herpes infectie had. Een negatieve anamnese voor blootstelling aan herpes sluit de diagnose herpes neonatorum dus niet uit.

Terug naar boven

Klinische verschijnselen

Herpes neonatorum kan zich op verschillende wijzen manifesteren:

1. Gedissemineerde ziekte (25% van alle kinderen met herpes neonatorum): aantasting van verschillende organen (o.a. longen, lever, bijnieren, huid, oog, hersenen). Dit manifesteert zich meestal als een virale sepsis, beginnend ongeveer 10-12 dagen na de geboorte, soms al 4 dagen na de geboorte. Dit kan gevolgd worden door multi-orgaanfalen en een diffuse intravasale stolling. Twee derde van de neonaten ontwikkelt ook een encefalitis. Veertig procent van deze neonaten heeft geen huidafwijkingen.
2. Meningo-encefalitis met of zonder huidafwijkingen (33% van alle kinderen met herpes neonatorum). De symptomen beginnen meestal op dag 16-19, maar kunnen optreden tussen 10 dagen en 6 weken na de geboorte. De neonaat presenteert zich met insulten, lethargie, prikkelbaarheid, slecht drinken, slechte temperatuurregulatie en een bolle fontanel.
3. Ziekte met betrokkenheid van alleen de huid, slijmvliezen en ogen (Skin Eyes Mouth disease, SEM) (45% van alle kinderen met herpes neonatorum), begint meestal tussen 10 en 12 na de geboorte, soms al 7 dagen postpartum.

Symptomen van een gedissemineerde infectie of meningo-encefalitis zijn met name in het begin van de ziekte vaak aspecifiek. Bij iedere jonge zuigeling die zich presenteert met ziek zijn of koorts zonder duidelijk ander focus moet de diagnose herpes neonatorum overwogen worden, ook als er anamnestisch geen duidelijk contact met HSV geweest is. Diagnostiek en het starten van behandeling in afwachting van de diagnostiek moet laagdrempelig plaatsvinden.

Intra-uteriene infectie leidend tot congenitale herpesinfectie met intra-uteriene groeiretardatie, huidafwijkingen, afwijkingen van het centrale zenuwstelsel of intra-uteriene vruchtdood is uiterst zeldzaam.

Terug naar boven

Aanvullend onderzoek

Voor het aantonen van een herpes infectie wordt HSV PCR (HSV-1 en HSV-2) verricht op een uitstrijk van conjunctiva, nasopharyx (spoelsel) minimaal 24-48 uur na de geboorte. Indien er virusmateriaal wordt aangetoond in een uitstrijk die afgenomen is binnen de eerste 24 uur na de geboorte hoeft dit niet te betekenen dat er sprake is van actieve virusreplicatie bij de neonaat, maar kan dit ook afkomstig zijn uit het baringskanaal.

Diagnostiek te verrichten bij verdenking herpes neonatorum:

• Volledig bloedbeeld (anemie, trombopenie, leukopenie?)
• Leverenzymen en bilirubine (bilirubine, ASAT, ALAT verhoogd?)
• Stolling (bij aanwijzingen voor leverfalen, diffuse intravasale stolling?)
• Liquor: (eiwitverhoging, HSV PCR positief?) HSV PCR kan vroeg in de ziekte vals negatief zijn. Bij sterkte klinische verdenking en negatieve uitslag liquoronderzoek herhalen na 2 dagen
• Bloed HSV PCR (mogelijk positief bij alle manifestaties)
• HSV PCR laesies huid, conjunctiva, (schraapsel van bodem van blaasje) nasopharyx (spoelsel).
• X-thorax (bij klinische verdenking pneumonitis)
• Bij convulsies of neurologische afwijkingen: CT/MRI (necrose en bloeding mn temporaalkwabben); EEG: temporo-parietale epileptische activiteit

Terug naar boven

Therapie

Bij een herpes neonatorum is onmiddellijke behandeling met IV aciclovir noodzakelijk.

• Bij gedissemineerde ziekte en een meningo-encephalitis: Aciclovir gedurende 21 dagen. Voor het beëindigen van de behandeling moet de lumbaal punctie herhaald worden en negatief zijn.
• Bij aantasting van alleen de huid en de slijmvliezen: Aciclovir gedurende 14 dagen. In geval van oculaire betrokkenheid ook topicale behandeling.

Na initiële behandeling wordt in internationale richtlijnen geadviseerd om nog 6 maanden oraal met aciclovir te behandelen. Overleg hierover met kinderarts-infectioloog. Dit lijkt een gunstig effect te hebben op de neurologische ontwikkeling bij kinderen met meningo-encefalitis en voorkomt recidieven bij de kinderen met alleen betrokkenheid van huid en slijmvliezen.

Terug naar boven

Prognose

De prognose van herpes neonatorum is sterk afhankelijk van het ziektebeeld bij presentatie. Gedissemineerde herpes neonatorum heeft zonder behandeling een van mortaliteit van meer dan 80%. Met behandeling is de mortaliteit bij gedissemineerde ziekte echter nog altijd 30% en bij meningo- encefalitis 6%.  Neurologische verschijnselen worden bij overlevenden van gedissemineerde ziekte gezien bij 20%, tegenover 70% bij kinderen die zich een primair presenteerden met een meningo-encefalitis. Na SEM worden regelmatig recidieven van huidafwijkingen gezien.

Terug naar boven

Preventie

Door behandeling van een zwangere met herpes genitalis in de zwangerschap wordt (naast symptoombestrijding bij moeder) geprobeerd om de kans op transmissie naar het kind te verkleinen. De behandeling van herpes genitalis hangt af van de zwangerschapsduur en of er al dan niet sprake is van een primo-infectie. In de laatste 4 weken van de zwangerschap kan overwogen worden om aciclovir profylactisch te geven. Daarnaast kan een sectio, het zo lang mogelijk laten staan van de vliezen en het beperken van gebruik van MBO of caputelektrode in bepaalde gevallen de transmissie kans verminderen (zie hiervoor de (lokale) richtlijnen van de verloskunde en de LCI richtlijn).

Bij een verdachte laesie tijdens de zwangerschap of partus moet er een PCR op HSV1 en HSV2 afgenomen van de laesies en daarnaast serologie (IgG) op HSV1 en HSV2 om te differentiëren tussen een primo-infectie, een eerste episode non-primo infectie of een recidief.

Familie en verzorgers, die zelf een voor herpes verdachte laesie hebben, dienen beschermende maatregelen te nemen ten opzichte van de neonaat: geen direct contact tussen de laesies en de neonaat, goede handhygiëne en bedekken van laesies rondom de mond met een mondmasker totdat de laesies zijn ingedroogd. Borstvoeding mag gegeven zolang er geen laesies op de tepel aanwezig zijn. De kans dat moeder met een niet primo-infectie het overdraagt aan haar kind is klein maar niet afwezig.

Terug naar boven

Herpes simplex infecties na de neonatale periode

Symptomen

Gingivostomatitis

Een primaire HSV infectie manifesteert zich meestal als gingivostomatitis bij jonge kinderen. De incubatietijd is na direct contact met een persoon met een HSV infectie 3-12 dagen. Het kind is ziek met koorts, pijn in keel en mond en roodheid die later overgaat in blaasjes en zweren in de mond en op de lippen. Soms is er uitbreiding in het gezicht. De aanvankelijk kleine vesikels vervloeien en er ontstaat een witgeel exsudate. De blaasjes veroorzaken pijn waardoor voedings- en vochtinname bemoeilijkt worden. Het ziektebeeld bestaat enkele dagen tot soms weken. Recidieven ontstaan vooral op de lip (koortslip), maar soms ook in de mond.

Huidinfecties

Een primaire infectie kan op de huid ontstaan, met klachten van brandende pijn, paresthesie, lokale lymfadenopathie en koorts. Het onderscheid met herpes zoster ligt in de identieke grootte van de blaasjes bij een HSV infectie. Bij preexistent eczeem breidt een primaire en recidief HSV infectie zich snel uit over de aangedane huid (eczema herpetiforme). Over het eczeem ontstaan kleine papels en later vesikels en korsten.

Ooginfecties

Keratitis is meestal het gevolg van een recidief HSV infectie in het oog. De primaire infectie verloopt met het gevoel dat er iets in het oog zit, tranen, fotofobie en roodheid of als een vanzelf voorbijgaande conjunctivitis. Bij uitbreiding naar de oogleden (blefaroconjunctivitis) kunnen wel vesikels worden gezien. Bij een recidief treedt dendritische keratitis op, een diagnose die de oogarts stelt op het aspect van de laesie. Afhankelijk van de diepte van de laesie moet naast antivirale therapie met corticosteroïden behandeld worden.

Infecties centraal zenuwstelsel

Encefalitis door HSV komt erg sporadisch voor (1:250000) en wordt meestal veroorzaakt door HSV1. De diagnose wordt gesteld door een PCR op liquor. Meestal laat de liquor pleiocytose zien met polymorfonucleairen en monocyten, een verhoogd eiwitgehalte en normaal glucosegehalte. Echter, bij een niet te veronachtzamen deel van de kinderen (5-10%) bleek de PCR in eerste instantie negatief, alsmede de celgetal, eiwit en glucose. Bij blijvende symptomen van een mogelijke HSV infectie, moet de LP daarom herhaald worden. De MRI laat oedeem zien in de speciefieke opnames van de temporale cortex en aan de voorkant van de frontaalkwabben. Deze afwijkingen zijn niet pathognomonisch voor HSV. Een EEG kan temporale afwijkingen tonen.

Differentiaaldiagnose: tuberculose, enterovirus, andere herpesviridae en niet-infectieuze oorzaken (zie ook hoofdstuk Centraal Zenuwstelsel).

Terug naar boven

Genitale herpes

Wereldwijd wordt een genitale infectie vooral door HSV2 veroorzaakt, maar ook door HSV 1. Overdracht kan via handen of via seksueel kontakt plaatsvinden. Overweeg hierbij kindermishandeling en de mogelijkheid van overbrengen van andere SOA’s. Blaasjes of ulcera ontstaan in de vulva, vagina of urethra met mictieklachten als gevolg. Bij mannen zijn de vesikels te vinden op de glans of de schacht van de penis en het preputium. Lokale lymfklieren kunnen pijnlijk vergroot zijn, en koorts kan optreden. De klachten kunnen tot 3 weken blijven bestaan. Ook hier treden recidieven op, vaak zonder symptomen (zie ook het beleid bij zwangeren hierboven). Als er symptomen zijn, treden deze vaak unilateraal op en duren korter dan bij de primaire infectie (NEJM 2016).

Infecties bij immuungecompromitteerden

Door de verminderde immuniteit treden recidieven vaker op en met potentieel ernstige complicaties zoals sepsis met DIS, pneumonie, hepatitis, colitis en uitgebreide huidinfecties. Vroegtijdige herkenning en behandeling zijn van levensbelang. Ter preventie kan profylaxe overwogen worden.

Terug naar boven

Therapie

Antivirale therapie in de vorm van aciclovir, famciclovir of de prodrug van aciclovir, valaciclovir, vermindert de periode van virusuitscheiding, pijn en blaasjes of ulcers. Het effect is het grootst als binnen 72 uur na aanvang van de klachten gestart wordt met behandeling, dit geldt zowel voor een primaire infectie als voor een recidief. De orale vorm moet 5 maal daags toegediend worden. Cutaan toedienen van antivirale middelen heeft geen nut.

Huid-mucosainfectie

Orale antivirale middelen reduceren pijn, zwelling en virusuitscheiding met een aantal dagen bij gingivostomatitis. (Bestbets, Worrall) Ook bij eczema herpeticum worden ze geadviseerd. Bij een primaire infectie zijn pijnstilling en bewaken van de vochtinname belangrijk. Systemische therapie vermindert de periode met pijn met 1 dag bij recidieven van koortslip. Bij recidieven kan vaak snel gestart worden omdat de patiënt de verschijnselen herkent.

Meningo-encephalitis

Symptomatische behandeling gericht op waarborgen vitale functies, behandeling van verhoogde intracraniële druk en convulsies. Behandeling van HSV infectie met aciclovir iv. Bij nierfunctiestoornissen zo nodig dosis aan passen en goed hydreren. Mogelijk is de prognose na 3 maanden beter als dexamethason wordt gegeven in de acute fase. Continueren van de antivirale therapie gedurende enkele maanden leverde geen betere neuropsychologische uitkomst bij volwassenen.

Keratitis

Lokale aciclovir gel 5x per dag of systemisch aciclovir. Bij diepere infectie lokaal corticosteroid.

Genitale infectie

Systemische aciclovir, valaciclovir of famciclovir. Lokale therapie is niet effectief.

Infecties bij immuungecompromitteerden

Vroeg in het beloop iv behandelen.

Terug naar boven

Preventie

Bij volwassenen zijn lokale crèmes niet effectief ter preventie van cutane of orolabiale infecties. Orale aciclovir heeft een gering preventief effect. Aciclovir gecombineerd met lokaal corticosteroïd heeft de grootste preventieve werking en kan geprobeerd worden bij frequente recidieven. Bij genitale infecties die frequent recidiveren, treden minder recidieven op bij langdurig gebruik van aciclovir of valaciclovir. Ook bij recidiverende aseptische meningitis verminderde aciclovir het aantal recidieven. Toxiciteit is niet groot, resistentie is nagenoeg niet beschreven. Bij volwassen patiënten die chemotherapie gebruiken is aciclovir en valaciclovir effectief middel ter preventie van HSV infecties. Valaciclovir lijkt even effectief. Bij andere immuungecompromitteerden is geen onderzoek gedaan, maar profylaxe kan daar waarschijnlijk ook zinvol zijn.

Terug naar boven

Literatuur

Herpes neonatorum

1. Gaytant MA, Steegers EA, van Laere M et al. Seroprevalences of herpes simplex virus type 1 and type 2 among pregnant women in the Netherlands. Sex Transm Dis. 2002.
2. Poeran J, Wildschut H, Gaytant M et al. The incidence of neonatal herpes in The Netherlands. J Clin Virol. Epub 2008.
3. Pinninti SG, Kimberlin DW. Management of neonatal herpes simplex virus infection and exposure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014.
4. Kimberlin DW, Baley J. Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women With Active Genital Herpes Lesions. Pediatrics 2013.
5. LCI Richtlijn herpessimplexvirusinfecties. 2016.
6. Foley E, Clarke E, Beckett VA et al. Management of genital herpes in pregnancy. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; Management of genital herpes in pregnancy 2014.
7. Kimberlin DW et al. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med. 2011.
8. BASHH: British Association for Sexual Health and HIV. Clinical Effectiveness Group. UK National guideline for the management of anogenital herpes. 2014.

Herpes simplex infecties na de neonatale periode

1. Arain N, Paravastu SC, Arain MA. Effectiveness of topical corticosteroids in addition to antiviral therapy in the management of recurrent herpes labialis: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases. 2015.
2. Chi CC, Wang SH, Delamere FM, Wojnarowska F et al. Interventions for prevention of herpes simplex labialis (cold sores on the lips). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015.
3. Cunningham A, Griffiths P, Leone P et al. Current management and recommendations for access to antiviral therapy of herpes labialis. J Clin Viral. 2012.
4. Glenny AM, Fernandez Mauleffinch LM, Pavit S, Walsh T. Interventions for the prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being treated for cancer. Cochrane 2009.
5. Gnann JW, Whitley RJ. Clinical practice. Genital herpes. N Engl J Med. 2016.
6. Hudson B, Powell C. Does oral aciclovir improve clinical outcome in immunocompetent children with primary herpes simplex gingivostomatitis?. Arch Dis Child. 2009.
7. Ramos-Estebanez C, Lizarraga KJ, Merenda A. A systematic review on the role of adjunctive corticosteroids in herpes simplex virus encephalitis: is timing critical for safety and efficacy?. Antivir Ther. Epub 2013.
8. Weingarten L, Enarson P, Klassen T. Encephalitis. Can J Infect Dis Med Microbiol. Epub 2016.
9. Whitley RJ. Herpes simplex virus infections. Goldman-Cecil Medicine, 374, 2223-2227.e2
10. Worrall G. Herpes labialis. BMJ Clin Evid 2009.