Tom FW Wolfs en Joppe W Hovius

Inleiding

Klinische verschijnselen

Differentiaal diagnose

Laboratorium diagnostiek

Behandeling

Preventie

Prognose

Algemene inleiding

Lymeziekte is een zoönose veroorzaakt door Borrelia burgdorferi  senso lato (s.l.) welke worden overgedragen door de beet van een teek.  B. burgdorferi is een voornamelijk extracellulair levende bacterie die behoort tot de spirocheten. In de Verenigde Staten (V.S.) wordt lymeziekte vrijwel uitsluitend door B. burgdorferi sensu stricto (s.s.) veroorzaakt, terwijl in Europa B. afzelii en B. garinii de meest voorkomende verwekkers zijn en slechts in mindere mate B. burgdorferi s.s.. In de V.S.  wordt B. burgdorferi s.s. overgedragen door de hertenteek, Ixodes scapularis, terwijl in Europa de schapenteek, Ixodes ricinus de bacterie overdraagt op de mens. Ixodes teken hebben een bloedmaaltijd nodig om te kunnen overleven en raken geïnfecteerd met de bacterie wanneer zij zich voeden op (kleinere) geïnfecteerde beesten. Geïnfecteerde teken blijven vervolgens in de verschillende stadia van hun verdere leven geïnfecteerd, waardoor zij zowel als nimf als ook als volwassen teek spirocheten kunnen doorgeven aan andere (grotere) beesten en aan de mens.

Het percentage teken dat in Nederland geïnfecteerd is met B. burgdorferi s.l. varieert per regio en locatie van 0 tot 30%, gemiddeld kan er van uitgegaan worden dat 1 op de vijf teken is besmet. De kans op lymeziekte na een tekenbeet is echter lager, in de orde van grootte van 1-3%. Hoe langer de teek vastzit op de huid, hoe groter de kans op transmissie van Borrelia burgdorferi  s.l.. Als er ziekte ontstaat zal er in veruit de meeste gevallen sprake zijn van de karakteristieke vlek op de plek van de tekenbeet, het erythema migrans (Figuur 1). De bacterie kan echter dissemineren via het bloed (hematogeen), via de lymfe (lymfogeen) of per continuitatem om zo extracutane manifestaties van lymeziekte te veroorzaken. Disseminatie vanuit de huid kan reeds vroeg in de infectie plaatsvinden. Zo werd ten tijde van het erythema migrans in de V.S. al bij 50% van de geïnfecteerden spirocheten in het bloed aangetroffen.

Het voorkomen van lymeziekte is sterk geografisch bepaald en hangt nauw samen met het leefgebied van Ixodes teken. Zowel in de V.S. als in Europa lijkt de incidentie de afgelopen jaren toegenomen te zijn. Lymeziekte komt het meest voor op de leeftijd van 5-9 jaar met een tweede piek op de laat middelbare leeftijd : 50-64 jaar. In Europa vinden geen gestandaardiseerde registraties plaats maar het jaarlijks aantal vastgestelde gevallen van lymeziekte wordt geschat op meer dan 100.000. De incidentie verschilt per land en per regio. De incidentie van huisartsconsulten voor een tekenbeet in Nederland verdrievoudigd van 191 tot 564 per 100.000 tussen 1994 en 2009. Ook het aantal gediagnosticeerde gevallen van erythema migrans is over de periode 1994 – 2014 meer dan verdrievoudigd tot circa 23.500 gevallen in 2014. Over de incidentie van de overige manifestaties zijn geen exacte gegevens voorhanden, maar het RIVM schat deze op circa 1400 gevallen per jaar.

Terug naar boven

Klinische verschijnselen

De meest voorkomende presentatie is het erythema migrans (EM), een langzaam groter wordende rode laesie die zich doorgaans binnen 1 a 2 weken – range 3-90 dagen - na de tekenbeet kan manifesteren op de plek van de tekenbeet. Bij circa 90% van de patiënten is EM de eerste en enige manifestatie van Lymeziekte. Hoewel EM zich klassiek als een schietschijflesie presenteert, kan de laesie dikwijls homogeen zijn waarbij de centrale opheldering pas na verloop van tijd of niet ontstaat. Systemische verschijnselen als koorts, klierzwellingen, spier- en gewrichtspijnen kunnen aanwezig zijn. Borrelia lymfocytoom is een meer zeldzaam voorkomende huidmanifestatie waarbij een gladde blauwrode pijnloze nodus van één tot enkele centimeters maanden kan persisteren op de oorlel, de tepel of het scrotum.

Wanneer de infectie niet behandeld wordt kan vroege disseminatie van de infectie leiden tot de bij kinderen meest voorkomende neurologische of musculoskeletale verschijnselen. De Borrelia genotypen zijn geassocieerd met verschillende ziektebeelden. Waar B. burgdorferi s.s. voornamelijk gewrichtsaandoeningen geeft, geeft B. garinii voornamelijk neurologische manifestaties en is B. afzelii vooral geassocieerd met huidmanifestaties.  Er is echter overlap in het klinische spectrum.

Facialisparese wordt bij kinderen in Nederland als meest voorkomende symptoom bij neuroborreliose gezien. Dit treedt in voorkomende gevallen doorgaans op enkele weken na de tekenbeet. Uitval van andere hersenzenuwen en een polyradiculoneuritis (die vaak bij volwassen patiënten gezien worden) komen minder vaak voor.  Sommige kinderen presenteren zich met niet-specifieke symptomen als malaise, hoofdpijn, moeheid en nekpijn, soms zelfs zonder objectiveerbare neurologische verschijnselen. Vroege neuroborreliose laat karakteristiek een lymfocytaire pleiocytose van de liquor zien.

De artritis in het kader van de ziekte van Lyme ontstaat enkele weken of maanden na de infectie en is net als bij volwassenen mono- of oligoarticulair, meestal in de grote gewrichten. Vaak betreft het de knie waarbij de hydrops, en niet zozeer de pijn, roodheid of beperking zoals bij een septische artritis het geval is, op de voorgrond staat. Als niet onderkend kan de artritis een chronisch beloop hebben. Echter, een chronische artritis na een standaard antibiotische behandeling voor lyme-artritis is minder voorkomend en kan zowel op een persisterende infectie als op een auto-immuunreactie, teweeggebracht door B. burgdorferi s.l., berusten. Naast de artritis kunnen voorbijgaande of chronische gegeneraliseerde spier- en gewrichtsklachten (zonder objectiveerbare afwijkingen bij het lichamelijk onderzoek) als klachten aanwezig zijn.

Late verschijnselen van Lymeziekte als acrodermatitis chronica atroficans en - ook een bij volwassenen zeldzame - chronische neuroborreliose (een langer bestaande encefalitis, encefalomyelitis, meningo-encefalitis, radiculomyelitis, al dan niet met hersenzenuwuitval) worden op de kinderleeftijd minder vaak gerapporteerd. Ook een carditis, die zich gewoonlijk als een tijdelijk bestaand partieel of  incidenteel als compleet hartblock manifesteert, komt bij minder dan 1% van de kinderen voor. Andere zeldzame manifestaties zijn onder andere uveitis, iridocyclitis en keratitis.

Een veel voorkomend probleem wordt gevormd door de patiënten die in het beloop van lymeziekte persisterende klachten hebben van bijvoorbeeld geheugenverlies, cognitieve traagheid, vermoeidheid, hoofdpijn, slaap- en stemmingsstoornissen. Dit beeld wordt zowel bij onbehandelde als behandelde lymeziekte beschreven. De pathogenese hiervan is een controversieel onderwerp.

Terug naar boven

Differentiaal diagnose

EM wordt klinisch gediagnosticeerd hoewel atypische vormen van EM bestaan waarbij gedacht zou kunnen worden aan onder andere een dermatomycose, een herpes infectie of een allergische contactdermatitis.  Bij de overige manifestaties van de ziekte is een anamnese van expositie aan teken en eerder doorgemaakt EM bijdragend, maar is de differentiaal diagnose afhankelijk van de uitingsvorm uiteraard breder. Een negatieve anamnese voor tekenbeet of EM sluit lymeziekte zeker niet uit, wel geldt in de regel voor latere manifestaties dat andere oorzaken onaannemelijk moeten zijn gemaakt op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek of aanvullend onderzoek.

Terug naar boven

Laboratorium diagnostiek

Het direct aantonen van Borrelia middels kweek, microscopie of PCR is moeizaam en heeft bij het vaststellen van de ziekte slechts een beperkte rol. Kweek wordt überhaupt slechts in een enkel academische centrum aangeboden. Slechts bij een kleine minderheid van de patiënten met een acute neuroborreliose kan een positieve cerebrospinale liquor (CSF) PCR verkregen worden. Dit heeft verband met de omgekeerd evenredige relatie van de anti-B. burgdorferi sl specifieke antistoffen en het aantal spirocheten in de CSF. Een positieve PCR voor Borrelia kan in het geval van een artritis of atypische huidreactie of een persisterende artritis uiteraard van waarde zijn. PCR testen op urine zijn diagnostisch onbetrouwbaar gebleken, op bloed zou het theoretisch wel meerwaarde hebben, maar heeft het in de praktijk een zeer lage sensitiviteit. Wellicht ten overvloede, een PCR dient onder gecontroleerde laboratorium omstandigheden te worden uitgevoerd omdat deze techniek gevoelig is voor contaminatie.

De hoeksteen van de diagnostiek naar de ziekte van Lyme is Borrelia serologie. Anti-B. burgdorferi sl antistoffen worden aangetoond middels ELISA/EIA en worden bevestigd met een immunoblot, maar de testen kunnen bij vroege manifestaties nog negatief zijn. De sensitiviteit van de momenteel gebruikte 3e generatie EIA’s in de latere stadia van lymeziekte is zeer hoog. Hoewel de specificiteit ook hoog is, wordt in de CBO richtlijn toch geadviseerd - om fout-positieve reacties te voorkomen - bij een dubieuze of positieve EIA uitslag een confirmatie met immunoblot te verrichten. Het opgang komen van een antistofreactie kan meerdere (3-8) weken duren en een negatieve serologie sluit derhalve een vroege lymeziekte niet uit. In het geval van EM is de EIA daarmee dan ook vaak negatief, wat mede de reden is dat de diagnose EM obv klinische gronden kan worden gesteld. Wanneer het EM vroeg antibiotisch behandeld wordt kan een antistofreactie slechts partieel of transient zijn of in het geheel uitblijven (zogenaamde abortieve serologische respons). Serologie kan de klinische diagnose van Lymeziekte ondersteunen. De meeste kinderen met een neuroborreliose zullen seropositief zijn maar sommige kinderen met een geïsoleerde facialisparese zijn initieel nog seronegatief. Antistoffen kunnen in de CSF soms eerder aangetoond worden dan in het bloed. Patiënten met langer bestaande klachten op basis van lymeziekte zoals bijvoorbeeld lyme-artritis zijn vrijwel altijd seropositief.  Slechts een enkele casus van mogelijke seronegativiteit bij een immunocompetent kind is gerapporteerd waarbij de serologische testen niet dezelfde zijn als die momenteel gebruikt worden. Gezien het bestaan van meerdere B. burgdorferi sl genospecies in Europa en waargenomen discrepante uitslagen tussen verschillende serologische testen, dient bij een negatieve serologie en hoge voorafkans op late lymeziekte enkele weken later in de tijd een tweede test herhaald te worden. De betekenis van seropositiviteit voor Borrelia moet altijd in combinatie met de klinische verschijnselen worden geïnterpreteerd. Achtergrond seroprevalentie, welke eerdere symptomatische of asymptomatische expositie representeert, wordt ook bij kinderen gezien en wel tot 5%, afhankelijk van de leeftijd. En, hoewel nieuwe generatie antistoftesten duidelijk gewonnen hebben aan specificiteit komt bijvoorbeeld een geïsoleerde fout-positieve IgM seropositiviteit nog regelmatig voor, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een mononucleosis infectiosa of bij auto-immuunziekten. Om het risico op een fout-positieve uitslag te beperken wordt geadviseerd serologisch onderzoek slechts te doen wanneer er op grond van klinische verschijnselen een duidelijke verdenking is en niet bij een geringe voorafkans (pretest waarschijnlijkheid). Indien toch gekozen wordt om serologie te doen bij een lage vooraf kans dient de aanvrager zich te realiseren dat een negatieve test – bij langer bestaande klachten – de ziekte van Lyme nog onwaarschijnlijker maakt, maar dat een positieve test een zeer lage positief voorspellende waarde heeft. Serologie wordt niet aanbevolen in de follow-up van behandelde patiënten. Antistoffen kunnen langdurig aanwezig blijven en dalen in gelijke mate bij behandelde en niet behandeld patiënten. Indien er specifieke Lyme manifestaties persisteren na behandeling en er iets is te puncteren of biopteren is, dan kunnen kweek of PCR van aanvullende waarde zijn.

Naast kweek, PCR en antistofbepalingen zijn er nog andere diagnostische methoden die een infectie met Borrelia pogen aan te tonen. Deze testen, waaronder T-celstimulatietests (bijv. ELISpot, MELISA of LTT) op bloed of urine, flowcytometrie en directe microscopie op bloed zijn vooralsnog onvoldoende onderzocht of gevalideerd en kunnen dan ook niet als een bewijs voor lymeziekte beschouwd worden.

Terug naar boven

Behandeling

Lymeziekte wordt behandeld met antibiotica. Keuze van het antibioticum, toedieningsvorm en duur is afhankelijk van symptomatologie, leeftijd en klachtenduur.  Aanbevolen antibioticumduur is niet langer dan 4 weken. Incidenteel (bijvoorbeeld bij een Lyme artritis) kan een tweede kuur noodzakelijk zijn. Verwezen wordt naar de indicaties en doseringen in de CBO richtlijn 2013.

Tabel 1. De keuze, dosering en de duur van de antibiotische behandelingen is gebaseerd op de CBO Lymeziekte 2013

De meeste manifestaties kunnen met orale antibiotica (amoxicilline, doxycycline of azitromycine) behandeld worden. Ceftriaxon wordt gebruikt wanneer in het geval van neuroborreliose intraveneuze toediening noodzakelijk is. Doxycycline oraal is voor sommige vormen van Lyme neuroborreliose een non-inferieur alternatief, bij kinderen zal bij een geïsoleerde facialisparese orale therapie met amoxicilline een alternatief zijn. Bij meer dan 75% van de kinderen met Lyme artritis leidt antibiotische therapie tot genezing. Persisterende artritis is slechts incidenteel het gevolg van een persisterende infectie waarvoor herhaalde behandeling noodzakelijk is, maar vaker van een door de infectie geïnduceerde auto inflammatoire synovitis. In dat geval is behandeling met NSAID’s, disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) of intra-articulaire depositie van corticosteroïden aangewezen.

Terug naar boven

Preventie

Een vaccinatie tegen lymeziekte is momenteel niet op de markt. Er wordt gewerkt aan vaccins tegen B. burgdorferi sl, maar ook combinatievaccins die ook antistoffen tegen tekeneiwitten induceren. Preventieve maatregelen omvatten het mijden van gebieden waar zich teken ophouden, het aanbrengen van DEET, het dragen van teken werende kleding (eventueel geïmpregneerd met permetrine) en inspecteren van het lichaam na bezoek aan risicogebieden. Antibiotische profylaxe 72 uur na het verwijderen van een teek die langer dan 24 uur op de huid heeft gezeten, verlaagt het risico op het krijgen van lymeziekte in de V.S..

Terug naar boven

Prognose

Niet-specifieke symptomen als hoofdpijn, myalgie, moeheid en concentratieproblemen in afwezigheid van objectieve verschijnselen worden na behandeling voor lymeziekte met regelmaat gezien. Er zijn geen harde aanwijzingen dat dit postinfectieus syndroom duidt op een persisterende B. burgdorferi sl infectie. Herhaalde antibiotische behandeling of langer voorgeschreven behandeling bij deze persisterende klachten is niet zinvol gebleken en niet zonder bijwerkingen, temeer daar de uiteindelijke uitkomst bij kinderen over het algemeen gunstig is.

Terug naar boven

Literatuur

1. Stanek G, Wormser GP, Gray JS, et al. Lyme borreliosis. Lancet 2012
2. Stanek G, Fingerle V, Hunfeld K-P, et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. CMI 2010
3. O'Connell S, Wolfs TF. Lyme borreliosis. Pediatr Infect Dis J 2014
4. Jacobs JJWM, Noordhoek GT, Brouwres JMM, Wielinga PR, Jacobs JPAM, Brandenburg AH. Kleine kans op lymeborreliose na een tekenbeet op Ameland: onderzoek in een huisartsenparaktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2008
5. Coumou J, van der Poll T, Speelman P, Hovius JWR. Tired of Lyme borreliosis. Lyme borreliosis in the Netherlands. The Neth J of Med 2011
6. Broekhuijsen-van Henten DM, Braun KP, Wolfs TFW Clinical presentation of childhood neuroborreliosis; neurological examination may be normal.. Arch Dis Child 2010
7. Feder HM Jr, Johnson BJ, O’Connell S, Shapiro ED, Steere AC, Wormser GP et al. A critical appraisal of “chronic Lyme disease”. N Engl J Med 2007
8. Lyme-borreliose CBO richtlijnen 
9. RIVM Ziekte van Lyme 
10. Berende A, ter Hofstede HJ, Vos FJ, van Middendorp H, Vogelaar ML, Tromp M, van den Hoogen FH, Donders AR, Evers AW, Kullberg BJ. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Engl J Med 2016