Dasja Pajkrt en Pieter Fraaij

Inleiding

Pathogenese

Opportunistische infecties

Diagnostiek

Therapie

Preventie van HIV-transmissie na expositie

Follow-up

Profylaxe en vaccinaties

Lange termijn uitkomsten

Begeleiding

Inleiding

In 1981 werd er in de VS een opvallende uitbraak van een onbekende dodelijke ziekte van het immuunsysteem gemeld. Eerst werd deze ziekte voornamelijk bij homoseksuele mannen gezien. Later bleek dat er in Afrika een veel grotere uitbraak van de ziekte gaande was onder heteroseksuelen. De veroorzaker was het in 1984 ontdekte Humaan Immuundeficiëntie Virus (hiv). De UNAIDS (het gemeenschappelijk programma van de Verenigde Naties m.b.t. hiv/ Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)) schat dat sinds het begin van de epidemie ongeveer 80 miljoen mensen met hiv geïnfecteerd zijn en dat er eind 2015 wereldwijd ongeveer 1,8 miljoen kinderen jonger dan 15 jaar hivgeïnfecteerd in leven zijn.¹ De meeste kinderen worden geïnfecteerd door hun moeder, gedurende de zwangerschap de partus of via de moedermelk. Dit wordt verticale transmissie genoemd. Het merendeel van deze kinderen (>90%) worden in Sub-Sahara Afrika geboren.

Sinds 1997 kunnen hiv geïnfecteerde kinderen worden behandeld met een combinatie van anti-retrovirale middelen (cART). Dit is een combinatie van diverse (in het algemeen drie) antiretrovirale middelen met verschillend aangrijpingspunten in de virale replicatie. Door cART is de mortaliteit en morbiditeit in de geïndustrialiseerde wereld sterk gedaald en zijn hiv-infecties in het merendeel van de patiënten die cART gebruiken een chronische infectie geworden. Hierbij moet wel worden aangetekend dat ondanks alle inspanningen nog altijd een aanzienlijke gedeelte van de hiv geïnfecteerde kinderen niet op behandeling staan.

Terug naar boven

Pathogenese

Hiv is een RNA-retrovirus uit de subfamilie van lentivirussen, uit de groep van humane retrovirussen. Het virus is iets groter dan 100 nm en bevat 2 identieke strengen RNA omgeven door eiwitten en een lipide dubbellaag afkomstig van de buitenmembraan van de gastheercel. De naam lentivirus betekent letterlijk “langzaam virus” vanwege het feit dat het enige tijd duurt voordat hiv infectie symptomen veroorzaakt in het lichaam. Lentivirussen worden bij diverse zoogdieren gevonden. Een ander bekend lentivirus is het simian immunodeficiency virus (siv) dat apen kan besmetten. De grote genetische gelijkenis met, met name, het hiv-2 virus (zie hieronder) ligt ten grondslag aan de hypothese hiv dat hiv afstamt van siv. Een van de veronderstellingen is dat bij de bereiding van apenvlees, siv van de aap naar de mens is overgedragen en zich in de mens heeft aangepast aan zijn nieuwe leefomgeving.

Er bestaan 2 hoofdtypes van hiv: hiv-1 en hiv-2. Hiv-1 is het meest voorkomende type en in dit hoofdstuk wordt met hiv het hiv-1 type bedoeld. Hiv-2 wordt uitsluitend gevonden in West-Afrika en op de Kaapverdische eilanden. Een hiv-2 infectie geeft dezelfde ziekteverschijnselen als een hiv-1 infectie maar wordt minder frequent overgedragen van mens op mens en de tijd tussen infectie en ziekte is vaak veel langer in vergelijking met hiv-1 infectie.

Hiv kan zich uitsluitend in menselijke cellen vermenigvuldigen, voornamelijk de CD4+ T-lymfocyten maar hiv ook andere leukocyten zoals monocyten en macrofagen. Het CD4 molecuul op de T lymfocyt dient als receptor voor het virus waardoor deze de cel kan binnendringen. Nadat hiv het lichaam via mucosale cellen is binnengedrongen, vindt er een snelle replicatie plaats, waardoor er tijdens deze primaire infectie grote hoeveelheden hiv in het bloed gemeten kunnen worden. Tegelijkertijd met de hoge hiv piek in het bloed, vindt er een sterke daling van de CD4+ T-lymfocyten plaats, die zich later weer herstelt.

Eenmaal in de cel wordt viraal RNA omgezet in viraal DNA door middel van het hiv enzyme ‘reverse transcriptase’. Dit DNA wordt naar de kern van de cel getransporteerd waar het wordt geïntegreerd in het menselijke DNA, meestal op een plaats waar DNA transcriptie plaatsvindt. Het geïntegreerde hiv DNA wordt nu het provirus genoemd en bevat alle genetische informatie om nieuwe viruspartikels te maken. Dit provirus kan jarenlang inactief in de celkern verblijven. Nadat de geïnfecteerde cel wordt geactiveerd en gestimuleerd tot celdeling maakt het provirus gebruik van de transcriptie en replicatiemachinerie van de menselijke cel om vele nieuwe viruspartikels te vormen. Nieuwe hiv partikels worden via een proces van knopvorming door het enzym protease afgesplitst en losgelaten in de bloedbaan waarna ze weer nieuwe cellen kunnen infecteren. Per dag worden op deze wijze miljoenen nieuwe viruspartikels gemaakt en raken vele T-cellen geïnfecteerd.

Een onbehandelde hiv-infectie wordt gekarakteriseerd door geleidelijke destructie van CD4+ T-lymfocyten. Indien dit aantal daalt onder de 200 x 10⁶/L neemt de kans op het krijgen van opportunistische infecties en bepaalde maligniteiten toe, welke het karakteristieke klinische beeld van AIDS kenmerkt. Kinderen hebben in vergelijking met volwassenen hogere aantallen CD4+ T-cellen welke in de tijd een natuurlijke daling laten zien. Daarom wordt bij kinderen vaak gewerkt met een leeftijdsafhankelijke indeling van het aantal CD4+ T-cellen voor de inschatting van risico’s op hiv gerelateerde ziekte (zie tabel 1).⁵

Tabel 1. Immuunstoornis gradering op basis van leeftijdsafhankelijk absoluut aantal CD4+ T-lymfocyten en het percentage CD4+ T-cellen van het totaal aantal T-lymfocyten.

Terug naar boven

Opportunistische infecties

Klinisch word onderscheid gemaakt tussen AIDS en hiv-infectie. Er zijn door de Centers of Disease Control (CDC) een aantal ziektebeelden benoemd die geassocieerd zijn met ernstige immuundeficiënties en die het klinische stadium AIDS definiëren (zie tabel 2). Voordat de mogelijkheid bestond tot behandeling met cART, hadden deze patiënten een zeer hoge kans op sterfte. In die gevallen waarbij er geen AIDS definiërende ziektebeelden zijn wordt gesproken van een hiv-infectie. Het scala van klachten in dit stadium is zeer divers. De kans op ziekteprogressie tot het ziektestadium AIDS is omgekeerd evenredig met de leeftijd van het kind; zo zullen 25% van de hiv geïnfecteerde kinderen jonger dan 1 zonder cART AIDS ontwikkelen of sterven. 

Kinderen met een hiv-infectie kunnen zich op zeer uiteenlopende manieren presenteren. Dit is afhankelijk van de leeftijd, het type opportunistische infecties, en de dalingssnelheid van de CD4+ T-cellen en het type hiv. De meeste kinderen met klachten van hun hiv-infectie presenteren zich voor het 5^e levensjaar. Pneumocystis Jerovecii (PJ) en cytomegalovirus (CMV) pneumoniae worden vooral gezien bij jonge zuigelingen, maar kunnen zich ook op latere leeftijd voordoen. Oudere hiv-geïnfecteerde kinderen presenteren zich vaak met chronische klachten zoals recidiverende bovenste luchtweginfecties, lymfeklierzwelling, chronische diarree en failure to thrive. Omdat deze klachten door een groot aantal ziekteverwekkers veroorzaakt kunnen worden is het belangrijk dat een hiv-infectie vaak in de differentiaal diagnose van kinderen met deze klachten staat. Bij aandoeningen zoals tuberculose wordt de associatie met een hiv-infectie vaker gelegd.

Tabel 2. Klinische classificaties van een hiv-infectie bij kinderen

Terug naar boven

Diagnostiek

Een hiv infectie moet zo snel mogelijk worden vastgesteld, opdat de meest optimale behandeling en begeleiding gestart kan worden.^2,3

De bepaling van hiv antistoffen in het bloed van kinderen onder de 18 maanden is meestal een weergave van trans-placentair overgedragen maternale antistoffen. Bij deze jonge kinderen is de aanwezigheid van een serologische respons dus geen aanwijzing voor een daadwerkelijke besmetting van het kind. In plaats daarvan moet naar het genetische materiaal van het virus worden gezocht. Dit kan worden gedaan met een hiv specifieke polymerasekettingreactie (PCR). Navelstrengbloed is ongeschikt als testmateriaal aangezien er maternale bloedbijmenging kan zijn opgetreden. Een positieve hiv RNA test dient zo snel mogelijk herhaald te worden in een 2^e nieuw afgenomen monster. Dit om een monster verwisseling of laboratoriumfouten uit te sluiten. Bij het gebruik van een hiv PCR is het van belang te bedenken dat deze hiv-1 of hiv-2 virus specifiek is. Als er voor hiv-2 getest moet worden dient deze apart ingezet te worden.

Bij kinderen boven de 18 maanden kan een eerste screening plaatsvinden middels een hiv-combo test. Met deze test wordt gekeken naar de aanwezigheid van antistoffen tegen hiv-1,  hiv-2 en  het virale p24 eiwit. Indien deze test positief is wordt dit altijd geconformeerd met een hiv-immuun blot alvorens de diagnose definitief wordt afgegeven. Ook hier dient een positieve testuitslag bevestigd te worden op een 2^e nieuw afgenomen bloed monster.

Hiv celkweken zijn tijdrovend en kostbaar en worden tegenwoordig niet meer routinematig gebruikt voor het vaststellen van de diagnose.

Terug naar boven

Therapie

De categorie waarin de hiv-geïnfecteerde kind valt, het CD4+ T-lymfocyten aantal, de hoeveelheid hiv virale deeltjes in het bloed en de leeftijd van het kind zijn bepalend voor het moment waarop gestart wordt met antiretrovirale behandeling. Tegenwoordig is het advies om snel met cART te starten, nog voordat hiv-geïnfecteerd kinderen klachten van de hiv-infectie ontwikkelen. Dit komt doordat cART zeer effectief is, de lange termijn uitkomsten beter, de bijwerkingen van de medicatie minder en de medicatie tegen een hiv-infectie steeds gebruiksvriendelijker worden. Zo is het gebruikelijk om combinatietabletten voor te schrijven, zoals bijvoorbeeld Atripla of Triumeq die bestaan uit drie werkzame medicijnen in een tablet. Vóór start van therapie dient wel eerst een goede, op de leeftijd afgestemde voorlichting gegeven te worden, bij voorkeur door een hierin getrainde hiv-verpleegkundige. Eventuele psychosociale problematiek in het gezin die belemmerend zou kunnen werken voor waarborging van therapietrouw, dient zo veel mogelijk te worden opgelost voor de start van de behandeling.

In tegenstelling tot volwassenen zijn de effecten van behandeling op de hiv-geïnfecteerde kinderen veel minder bekend. De virologische en immunologische achtergronden komen overeen met die van de volwassenen maar om verschillende redenen verloopt een behandeling van hiv-infectie bij kinderen anders. Er zijn bijvoorbeeld verschillen in farmacodynamiek en farmacokinetiek waardoor niet alleen de doseringen voor kinderen verschillen maar ook de bijwerkingen van cART anders zijn.

Antiretrovirale middelen worden ingedeeld in categorieën op basis van het aangrijpingspunt van de hiv replicatiecyclus. De eerste belangrijke groep zijn de nucleoside analoge reverse transcriptase remmer die het enzyme reverse transcriptase blokkeren (NRTI). De volgende groep zijn de non-nucleoside RT remmers (NNRTI), eveneens met hun aangrijping op het enzym reverse transcriptase. De derde groep zijn de protease remmers (protease inhibitor, PI), die de knopvorming (“budding”) remmen. Integrase remmers, de vierde groep, blokkeren het enzyme integrase om zo te voorkomen dat hiv geïntegreerd kan worden in het DNA van de gastheercel. De belangrijkste voorbeelden van enkele antiretrovirale middelen staan in tabel 3. In tabel 4 staan enkel voorbeelden van veelgebruikte combinatiepreparaten.

De huidige behandeling van een hiv-infectie is dagelijkse inname van cART. Als een hiv-geïnfecteerde patiënt eenmaal is begonnen met cART dan is de huidige state-of-the-art behandeling tegenwoordig levenslange inname. Er worden wel onderzoeken gedaan die evalueren of bijvoorbeeld 5 dagen cART gevolgd door bijvoorbeeld 2 dagen zonder medicatie even effectief is als dagelijkse inname van cART , maar vooralsnog is dagelijkse inname standaard. Ook zijn er nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling met een langere halfwaarde tijd waardoor het bijvoorbeeld in de toekomst wellicht mogelijk zou worden om eenmaal per 1 maand medicatie in te nemen.

Tabel 3. Enkele voorbeelden van anti-retrovirale medicamenten ingedeeld in de verschillende categorieën op basis van hun remmingswerking

Tabel 4. Enkele voorbeelden van combinatietabletten

Terug naar boven

Preventie van hiv transmissie na expositie (postexpositieprofylaxe)

Met het gebruik van antivirale therapie kan transmissie van hiv naar een niet geïnfecteerd individu voorkomen worden. Dit geldt zowel na bloed-bloed en onbeschermd seksueel contact als voor het voorkomen van verticale (moeder-kind) transmissie.

Preventie van verticale hiv transmissie

Bij verticale transmissie is de bevalling het grootste risico moment. Wel is het zo dat als vroeg in de zwangerschap de virale load bij de zwangere vrouw onderdrukt wordt de kans op transmissie naar haar kind het laagst is.⁴ Zonder enige interventie is de kans op verticale transmissie 15-45%.⁵ Bij routinematig testen en daarna behandelen van moeder en kind is deze kans zeer laag tot afwezig. Dit heeft gemaakt dat de UNAIDS er nu naar wil streven om wereldwijd verticale hiv transmissie uit te bannen. Momenteel hebben wereldwijd ongeveer 75% van alle HIV geïnfecteerde zwangeren toegang tot de zo geheten PMTCT programma’s (Prevention-of-Mother-to-Child-Transission).^1,5

Voor de preventie van hiv transmissie naar het kind worden idealiter zowel moeder als kind behandeld. Waarbij gepoogd wordt bij de moeder de hoeveelheid virus in het bloed zo laag mogelijk te houden. Het kind krijgt na de geboorte nog tijdelijk antivirale mediatie om te voorkomen dat eventueel toch aanwezige hiv bij het kind een infectie geeft. Borstvoeding wordt afgeraden om een latere infectie te voorkomen. Er zijn indicaties dat bij volledige onderdrukking van HIV de transmissie kans door borstvoeding heel laag is. Omdat dit nog niet onomstotelijk is vastgesteld blijft het Pediatrische hiv overleg Nederland (PHON) van mening dat voor borstvoeding geen plaats is in de preventie van hiv transmissie. Dit ligt anders in ontwikkelingslanden.

Preventie van hiv overdracht na overige blootstelling

Na blootstelling aan hiv door bloed-bloed contact of seksueel contact kan overwogen worden om preventief medicatie te geven. Er moet dan wel eerst een degelijke afweging worden gemaakt hoe groot de kans op infectie is waarbij de potentiële toxiciteit van de behandeling zeker moet worden meegenomen. Voor seksueel contact geldt dat medicatie overwogen kan worden voor receptief vaginaal en anaal contact. Daarbij is de kans op daadwerkelijke besmetting hoger bij seksueel misbruik, menstruatie en gelijktijdige aanwezigheid van andere seksueel overdraagbare aandoeningen. De te gebruiken medicatie bestaat uit combinatietherapie welke zo snel mogelijk moet worden gestart, in ieder geval binnen een maximum van 72 uur na het accident (Richtlijn prikaccidenten, RIVM, LCI).

Te gebruiken chemoprofylaxe

Omdat doseringen en indicaties om hiv transmissie te voorkomen voortdurend aan veranderingen onderhevig zijn, geven wij hier geen concrete behandeladviezen maar verwijzen graag naar lokale protocollen of de richtlijnen die te vinden zijn op de NVK website.⁶

Terug naar boven

Follow-up

Behandeling van hiv geïnfecteerde kinderen vindt in Nederland altijd plaats in een van de kinderhiv behandelcentra. Momenteel zijn deze centra in Amsterdam, Rotterdam, Utrecht en Groningen (AMC, EMC, UMCU en UMCG). Na diagnose wordt bij kinderen altijd cART gestart. Het doel van deze behandeling is daarbij om maximale virale suppressie te bewerkstelligen (hiv RNA< 50 c/ml). Omdat er, zoals eerder gemeld, nog altijd maar relatief weinig informatie over de effect van de therapie op kinderen is worden de hiv geïnfecteerde kinderen in de centra nog altijd zeer intensief gevolgd.

Terug naar boven

Profylaxe en vaccinaties

Wegens grote kans op opportunistische infecties wordt bij hiv geïnfecteerde kinderen extra aandacht besteed aan profylaxe. Co-trimoxazol is het middel van keuze voor de primaire en secundaire profylaxe van een PJ pneumonie. In afwachting van het starten van therapie wordt bij kinderen jonger dan een jaar en oudere kinderen met een voor de leeftijd verlaagd CD4-getal profylactisch co-trimoxazol gestart. Alternatieven voor co-trimoxazol zijn atovaquone, pentamidine (iv/inhalatie) of dapsone.

Het rijksvaccinatieprogramma (RVP) kan bij hiv geïnfecteerde kinderen normaal worden uitgevoerd. De vaccinaties met verzwakt levende virussen (bof, mazelen en rubella) dienen gegeven te worden bij een goede immuniteit (In percentage: CD4 aantal > 15%. In absoluut aantal: bij kinderen < 1 jaar: CD4 aantal > 750 x 10⁶/l; bij kinderen tussen 1 en 5 jaar: CD4 aantal > 500 x 10⁶/l en bij kinderen ouder dan 6 jaar: CD4 aantal > 200 x 10⁶/l)).

Een BCG kan veilig gegeven worden bij een asymptomatisch hiv geïnfecteerd kind maar wordt niet specifiek geadviseerd. Naast de routine vaccinaties van het RVP kan overwogen worden om additionele vaccinaties zoals influenza-, rota- en varicellavaccin te geven. Men moet erop bedacht zijn dat de immuunrespons op vaccinaties verminderd kan zijn.

Terug naar boven

Lange termijn uitkomsten

Door de komst van effectieve medicatie tegen een hiv -infectie, is de kans dat een hiv geïnfecteerd kind de volwassen leeftijd zal bereiken steeds groter geworden. Lange termijneffecten van zowel een chronische hiv -infectie als gebruik van anti hiv medicijnen komen hierdoor steeds vaker aan het licht, maar zijn in tegenstelling tot volwassenen nauwelijks bekend. Recente vergelijkende onderzoek uit Thailand, Zuid-Afrika en met name Nederland laten zien dat hiv-geïnfecteerde kinderen neurocognitieve achterstand hebben en hersenschade met witte stofafwijkingen, kleinere hersenvolume en verminderde hersenintegriteit hebben. Hoe deze hersenveranderingen zich in de loop van de tijd ontwikkelen is niet bekend.

Bij volwassen is gebleken dat chronische hiv -infectie gepaard gaat met hart- en vaatziekten, verminderde nierfunctie, hoge bloeddruk, diabetes, botontkalking en allerlei vormen van kanker. Bij hiv-geïnfecteerde kinderen is hier weinig over bekend.

Terug naar boven

Begeleiding

Voor een goede behandeling van een hiv -infectie is het belangrijk dat er goede therapietrouw is. In de praktijk betekent dit dat de hiv -geïnfecteerde patiënten een- of tweemaal daags op vastgezette tijden de medicatie moeten innemen. Dit is niet alleen voor de patiënten maar ook voor de ouders/verzorgers een verantwoordelijke taak. De laatste jaren is duidelijk geworden hoe moeilijk het is om een goede therapietrouw te waarborgen. Goede langdurige therapietrouw is alleen maar mogelijk indien er sprake is van goede secundaire voorwaarden zoals stabiele thuissituatie en goede voorlichting over de ziekte. De begeleiding en behandeling van een hiv - geïnfecteerd kind vereist een multidisciplinaire aanpak en in Nederland bestaan de kinder-hiv teams meestal uit kinderartsen, kinder-hiv-consulenten, maatschappelijk werker en psycholoog.

Zoals eerder genoemd vindt in Nederland de behandeling van hiv geïnfecteerde kinderen plaats in één van de vier centra. Medebehandeling door een perifeer werkzame kinderarts met een van de kinder-hiv -centra is mogelijk mits daar goede afspraken over gemaakt worden.

Een hiv-infectie bij kinderen treft het gehele gezin. Dit is zeker een feit bij de gezinnen waar de kinderen verticaal zijn geïnfecteerd en er dus veelal meerdere personen in een gezin zijn aangedaan. Maar ook bij de tegenwoordig vaker voorkomende geadopteerde hiv-geïnfecteerde kinderen, wat weer andere aandachtspunten en begeleiding met zich mee brengt.

Sociaal-emotionele aspecten als angst voor ziekte of dood, schaamte, stigmatisering, schuldgevoelens van geïnfecteerde moeders naar hun kinderen spelen een grote rol bij de behandeling en begeleiding van kinderen met een hiv -infectie en hun gezinsleden. Culturele factoren zijn niet altijd makkelijk te herkennen door de hulpverlener en mogen niet onderschat worden en wederzijds begrip van hulpverleners en ouders/verzorgers is essentieel voor een optimale behandeling.

Terug naar boven

Literatuur

1. Unaids AIDS Epidemic Fact Sheet. 2016.
2. Foster C et al. Paediatric European Network for Treatment of AIDS Treatment Guideline 2016 update: antiretroviral therapy recommended for all children living with HIV. HIV Med 2017.
3. Adolescents., H.P.o.A.G.f.A.a. Clinical Guidelines Portal.
4. Mandelbrot L et al. No perinatal HIV-1 transmission from women with effective antiretroviral therapy starting before conception. Clin Infect Dis, 2015.
5. WHO HIV/AIDS-Fact sheet. 2016.
6. NVK Richtlijnenoverzicht
7. Het Kwaliteitsinstituut voor Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Antiretrovirale behandeling. 2005.
8. Townsend CL, Byrne L, Cortina-Borja M et al. Earlier initiation of ART and further decline in mother-to-child HIV transmission rates, 2000-2011. AIDS 2014.