Niet onnodig voorschrijven: is er een andere verklaring voor de klachten dan een bacteriële infectie? Is er voldoende diagnostiek gedaan?
Use it and lose it: hoe meer er wordt voorgeschreven, des te vaker resistentie
Schrijf antibiotica voor volgens geldende (NVK, LCI, CBO etc) richtlijnen en/of volgens een antibioticum formularium.
Evalueer de situatie altijd na 48 uur of zo nodig vaker: vraag je af of antibiotische behandeling echt nodig is en of de weg van toediening aangepast moet worden.
Wanneer antibiotica worden voortgezet: liefst op basis van kweekuitslagen, zo smal mogelijk met zo min mogelijk toxiciteit.
De duur van behandeling moet passen bij de specifieke indicatie
Elk antibioticum tast de residente microbiële flora van de gastheer aan

terug naar boven

Bij het kiezen van een antibioticum kunnen de volgende vragen gesteld worden

Wat zijn de meest voorkomende verwekkers bij dit ziektebeeld op deze leeftijd? Pathogenen verschillen per anatomische plaats in het lichaam.
Zijn recent kweken verricht? Neem ik nu een kweek af?
Kreeg patiënt recent een antibioticum?
Wat is het voorstel volgens het antibiotica-formularium(empirische of gerichte therapie)?
Hoe groot is de kans op resistentie van de verwekkers tegen de voorgestelde antibiotica?
Wat zijn de patiëntkarakteristieken?
Heeft de patiënt een adequate afweer?
Is er invasieve behandeling of trauma in de anamnese?
Is er een vreemd lichaam in situ?
Speelt allergie een rol?
Welke dosis, toedieningsweg en therapieduur? Liefst per os en zo kort mogelijk. Denk aan lever- en nierfunctie

De empirisch gestarte therapie dient altijd te worden geëvalueerd na 48 uur. Op dat moment wordt besloten om te stoppen of om de therapie aan te passen aan de kweekresultaten. Dat zal meestal betekenen dat een antibioticum met een smaller spectrum wordt gekozen..

Wat betreft de duur van therapie komt er steeds meer bewijs dat een goed uitgevoerde behandeling van korte duur even effectief is dan een lange kuur.

terug naar boven

Profylactisch gebruik van een antibioticum

Perioperatief: 1 gift voor OK, als de operatie langer duurt dan 8 uren gift herhalen. Alleen bij cardiale operaties mag de profylaxe langer gegeven worden.
Postexpositie: meningitis met N meningitidis of H. influenzae type b, denk aan profylaxe voor huishoudcontacten. Zie ook het hoofdstuk Centraal zenuwstelsel.

terug naar boven

Antibiotic stewardship

In elk ziekenhuis wordt het antibioticumbeleid waar nodig bijgestuurd door een A team. In een A team zitten in elk geval een microbioloog, apotheker en een infectioloog en waar mogelijk een kinderarts(infectioloog). De inspectie stelt eisen aan de ziekenhuizen wat betreft A teams.

Het doel van antibiotic stewardship (ABS) is het optimaliseren van de antimicrobiële behandeling voor de patiënt, het ontmoedigen van onnodig antibioticumgebruik en het beperken van de schade die ontstaat door antibioticumgebruik.

In het algemeen geldt dat toename in gebruik van een antibioticum resistentievorming induceert. Infecties met resistente bacteriën leiden tot langere opnames, gebruik van duurdere antibiotica, en een hogere mortaliteit. Meer antibioticumgebruik leidt tot infecties met clostridium difficile.

Een ABS programma is gericht op het terecht en goed voorschrijven gebaseerd op het lokale formularium, dat op zijn beurt weer geënt zal zijn op het landelijk formularium van de SWAB (Stichting werkgroep antibioticumbeleid).

Interventies kunnen plaatsvinden voorafgaand aan het voorschrijven, door bijvoorbeeld verplicht te stellen dat overlegd wordt met microbioloog of infectioloog alvorens bepaalde reserve-antibiotica mogen worden voorgeschreven. Veelal wordt na het voorschrijven feedback gegeven op bijvoorbeeld het gekozen middel, het aanpassen op geleide van kweekresultaten of het switchen naar smallere therapie. Effecten van ABS in een ziekenhuis (data bij volwassenen) zijn het reduceren van het aantal antibioticumvoorschriften en het aantal behandeldagen. Ook het aantal infecties met resistente gram negatieve bacteriën, vancomycine resistente enterokokken of Clostridium sp blijkt teruggebracht te kunnen worden door sturing op het antibioticumbeleid.

Na invoering van een ABS programma in kinderziekenhuizen verminderden het aantal antibioticumvoorschriften en daarmee de kosten. Afhankelijk van de manier van interventie of evaluatie varieerde het effect van 7% tot meer dan 30%. Andere neveneffecten waren dat het formularium beter werd gevolgd, er minder breedspectrum antibiotica werden gebruikt en dat er minder gemiste of uitgestelde giften waren.

Elke kinderarts kan meedoen in het ziekenhuisbrede A team door bij voorbeeld onderwijs te geven aan jonge artsen, met chirurgen de peri-operatieve profylaxe te bespreken of het antibioticumbeleid ter sprake te brengen tijdens de overdrachten.

Tabel 1. Antibioticumbeleid

Hoe voer ik goed antibioticumbeleid?	Hoe?
Identificeer of er een infectie is die antimicrobieel moet worden behandeld	Kweken afnemen
Lijkt er sprake te zijn van een bacteriële infectie: geef antibiotica op tijd	Geen delay, zeker niet bij immuun gecompromitteerde patiënten
Gebruik empirische en gerichte antibiotica uit de lijst eerste- en tweedelijnsmiddelen	Volg het formularium van het ziekenhuis Gebruik reserveantibiotica alleen in overleg met het A team
Evalueer antimicrobiele therapie na 48 uur	Wat zijn de kweekuitslagen?
Stroomlijn therapie op geleide van kweekuitslagen	Versmal de therapie als dat kan
Switch van iv naar per os	Beoordeel in elk geval na 48 uur of overgegaan kan worden op per os
Bewaak dosis en toxiciteit	Doe op tijd dalspiegels, pas dosering aan bij nier- of leverfunctiestoornis
Duur van de antimicrobiële therapie	Stop bij verdenking sepsis de antibiotica na 48 uren als de bloedkweek negatief is en er geen tekenen van infectie zijn. Liever kort en goed behandelen dan lang en ongericht.
Perioperatieve profylaxe goed toepassen	Gebruik een smal middel (formularium) en geef in principe 1 gift

terug naar boven

Antibiotica hoofdgroepen

In dit overzicht worden de belangrijkste kenmerken van hoofdgroepen van antibiotica gegeven. Voor een volledige beschrijven zie het farmacotherapeutischkompas en het kinderformularium.

Aminoglycosiden

Werkingsmechanisme

Aminoglycosiden (bijv. gentamicine, tobramycine en amikacine) zijn bactericide antibiotica die door binding aan het bacteriële ribosoom het aflezen van het messenger RNA beïnvloeden zodat de opbouw van bacteriële polypeptide ketens wordt verstoord. De binding van aminoglycosiden aan de ribosomen is irreversibel. Als gevolg van deze irreversibele binding hebben aminoglycosiden een post-antibiotisch effect, d.w.z. het effect van aminoglycosiden houdt aan terwijl de plasmaspiegel reeds gedaald is onder de minimaal inhiberende concentratie (MIC).

Werkingsspectrum

Aminoglycosiden zijn werkzaam tegen de meeste Gram-negatieve staven zoals Enterobacteriaceae, Pseudomonas en Acinetobacter soorten, tegen stafylokokken, zoals S. aureus en coagulase negatieve stafylokokken (CoNS) en tegen mycobacteriën (bijv. M. tuberculosis). Aminoglycosiden vertonen een synergistische werking met ß-lactam antibiotica. Resistent zijn anaëroben, streptokokken (waaronder S. pneumoniae) en de meeste Gram-positieve staven.

Resistentie

Resistentie ontstaat doorgaans door bacteriële synthese van inactiverende enzymen.

Indicaties

Indicaties voor aminoglycosiden zijn ernstige (ook nosocomiale) infecties zoals sepsis, endocarditis, pyelonefritis en pneumonie. Veelal heeft gentamicine de voorkeur op grond van de lage prijs. In geval van een endobronchiale infectie door P aeruginosa bij CF patiënten heeft tobramycine de voorkeur op basis van een net iets betere werkzaamheid.

Aminoglycosiden worden klinisch vooral toegepast in combinatie met ß-lactam antibiotica. Er is geen plaats voor aminoglycoside monotherapie. Dikwijls kan bij sepsis met een éénmalige synergistische gift van gentamicine worden volstaan. Na het bekend worden van verwekker en gevoeligheid kan de toediening van aminoglycosiden meestal worden gestaakt.

PKPD en TDM

Aminoglycosiden worden parenteraal toegediend aangezien de absorptie na orale toediening zeer gering is. Eliminatie geschiedt door glomerulaire filtratie. Stapeling vindt plaats in gehoor- en evenwichtsorgaan (endolymphe), alsmede in het nierparenchym. De plasma halfwaardetijd van aminoglycosiden is gemiddeld twee tot drie uur. De halfwaardetijd bij neonaten (zowel à terme als prematuren) is sterk verlengd. Het eenmaal daags toedienen van een hoge dosis aminoglycoside heeft de voorkeur boven het frequenter toedienen van lagere doses. De reden hiervoor is dat aminoglycosiden sterker werken naarmate een hogere topspiegel wordt bereikt. Met hoge topspiegels wordt de weefseldiffusie versterkt en worden meer bacteriële ribosomen irreversibel gebonden.Op deze wijze wordt het post-antibiotisch effect versterkt. Voor patiënten die langer dan 3 dagen behandeld moeten worden, wordt aanbevolen om dalspiegels te bepalen voorafgaand aan de volgende (= vierde) gift. Bij langere behandeling is de langzame weefseldiffusie tevens verantwoordelijk voor de stapeling in daarvoor kwetsbare organen zoals het gehoororgaan en de nieren. Voor neonaten en patiënten met een verminderde nierfunctie kan m.b.v. spiegels op vaste tijdstippen na toediening de halfwaardetijd (T1/2) worden bepaald om op basis van die gegevens verder te doseren.

Bijwerkingen en toxiciteit

Aminoglycosiden kunnen aanleiding geven tot nefrotoxiciteit (meestal reversibel) en ototoxiciteit (meestal irreversibel). Er zijn geringe verschillen in de toxiciteit tussen de aminoglycosiden onderling.

terug naar boven

Cefalosporines

Werkingsmechanisme

Cefalosporines behoren tot de ß-lactam antibiotica evenals de penicillines, de monobactams en carbapenems. De β-lactamring in deze antibiotica is een belangrijke basisstructuur waarop de werking van β-lactam antibiotica is gebaseerd. Cefalosporines werken bactericide in de groeifase van bacteriën. Hun aangrijpingspunt is de synthese van de bacteriële celwand.

Werkingsspectrum

Cefalosporines worden ingedeeld in generaties, waarbij de ß-lactamring steeds stabieler wordt bij toename van de generatie. Daarnaast bestaat er een verdeling in orale en parenterale middelen.

Tot de eerste generatie cefalosporines behoren o.m. cefalexine, cefalotine, cefazoline, en cefradine. De eerste generatie cefalosporines zijn vooral werkzaam tegen Gram-positieve micro-organismen, zoals stafylokokken en streptokokken.
De tweede generatie cefalosporines (o.m. cefuroxim) hebben in principe hetzelfde spectrum, maar zijn bovendien goed werkzaam tegen H. influenzae en vele Enterobacteriaceae.
De derde generatie cefalosporines (o.m. ceftazidim, cefotaxim, ceftriaxon en ceftibuten) zijn minder werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën dan de eerste en tweede generatie. Ze zijn echter actiever tegen Gram-negatieve micro-organismen door de sterk verminderde gevoeligheid voor ß-lactamase. Ceftazidim is tevens werkzaam tegen P. aeruginosa, maar minder werkzaam tegen gram positieve bacteriën zoals stafylokokken.

Resistentie

Resistentie hangt af van de generatie en is gerelateerd aan het type ß–lactamase. De laatste jaren is er een toenamen van Enterobacteriaceae die extended spectrum ß–lactamases produceren (zoals CTX-M-15). Deze β-lactamases zijn in staat om ook stabielere β-lactamringen zoals die in cefalosporines af te breken. Bacteriën die zogenaamde AmpC ß –lactamase produceren (zoals Enterobacter sp.) zijn doorgaans ongevoelig voor cefalosporines.

Indicaties

Cefalosporines hebben hun toepassing grotendeels te danken aan de gaten die in de loop der jaren gevallen zijn in de spectra van de penicillines. De derde generatie cefalosporines zijn geïndiceerd bij ernstige infecties veroorzaakt door micro-organismen die gevoelig zijn voor deze cefalosporines en die resistent zijn tegen penicillines, zoals parenchymateuze urineweginfecties en sepsis.

PKPD en TDM

De halfwaardetijd voor de cefalosporines bedraagt 1 - 4 uur met uitzondering van ceftriaxon (ongeveer 5-8 uur). Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de nier. Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornis is dan ook aangewezen.

Bijwerkingen en toxiciteit

De bijwerkingen van de cefalosporines komen overeen met die van de penicillines: overgevoeligheidsreacties (minder frequent dan bij de penicillines) en maagdarmstoornissen. Ceftriaxon is vanwege een hoge eiwitbinding gecontra-indiceerd bij jonge zuigelingen. Het middel is in staat om bilirubine te verdringen van albumine en geeft daarmee een verhoogde kans op kernicterus.

terug naar boven

Carbapenems

Werkingsmechanisme

De carbapenems (imipenem en meropenem) zijn bactericide werkende ß-lactam antibiotica, waarvan het werkingsmechanisme (remming van de synthese van de celwand van de bacterie) overeenkomt met dat van de penicillines en cefalosporines. De β-lactamring in carbapenems is de thans meest stabiele vorm en kan vele β-lactamases weerstaan.

Werkingsspectrum

Carbapenems hebben een zeer breed spectrum, dat vrijwel alle Gram-positieve, Gram-negatieve en anaërobe bacteriën omvat, waaronder P. aeruginosa, S. aureus, Bacteroides sp. en Enterobacter sp. Kruisresistentie met penicillines en cefalosporines treedt in het algemeen niet op. P. aeruginosa heeft een vergelijkbare gevoeligheid voor imipenem en meropenem. Imipenem werkt bacteriostatische tegen enterokokken.

Resistentie

S. aureus en coagulase-negatieve stafylokokken die meticilline-resistent zijn, zijn ook ongevoelig voor carbapenems. Enterokokken die amoxicilline-resistent zijn, zijn ook resistent voor imipenem. E faecium is intrinsiek ongevoelig voor meropenem, terwijl dit middel een betere activiteit heeft dan imipenem tegen Enterobacteriaceae. Zorgwekkend is het vaker voorkomen van gram negatieve bacteriën die carbapenemase produceren, waardoor deze infecties zeer moeilijk behandelbaar worden.

Indicaties

De carbapenems zijn reserve antibiotica en dienen alleen te worden voorgeschreven in overleg met een deskundige op het gebied van infectieziekten. De meest voorkomende indicaties zijn ernstige infecties met multiresistente gram negatieve bacteriën, zoals Enterobacter species en andere multiresistente micro-organismen. Daarnaast zijn ze inzetbaar bij menginfecties van aërobe en anaërobe micro-organismen, zoals intra-abdominale infecties, gecompliceerde weke delen infecties en infecties bij immuun gecompromitteerde patiënten.

PKPD en TDM

De carbapenems hebben een korte halfwaardetijd van ca. 1 uur en worden grotendeels renaal in onveranderde vorm uitgescheiden. De concentraties in de urine zijn hoog. Imipenem wordt toegediend in een combinatie met cilastatine, om afbraak door het dehydropeptidase in de nier te voorkomen.

Bijwerkingen en toxiciteit

Het bijwerkingprofiel van de carbapenems komt overeen met dat van de cefalosporines.

Bij imipenem, maar niet bij meropenem, worden incidenteel convulsies waargenomen, vooral bij nierfunctiestoornissen en bestaande neurologische aandoeningen. Deze bijwerking is dosis gerelateerd en dosisaanpassing bij nierfunctiestoornissen kan een belangrijk deel van de convulsies door imipenem voorkomen. Bij kinderen met bacteriële meningitis, die met imipenem-cilastatine behandeld werden, is in een studie ook een zeer hoge incidentie van convulsies waargenomen. Deze observaties hebben wat betreft het gebruik van imipenem-cilastatine in de kindergeneeskunde tot voorzichtigheid geleid. Het gebruik van carbapenems gaat regelmatig gepaard met secundaire infecties door gisten. Snelle infusie van carbapenems kan leiden tot misselijkheid en braken.

terug naar boven

Fluorochinolonen

Werkingsmechanisme

Fluorochinolonen (ciprofloxacin, levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin en moxifloxacin) hebben een bactericide werking door remming van het bacteriële DNA-gyrase, dat verantwoordelijk is voor het "ontvouwen" van het DNA in de bacterie.

Werkingsspectrum

Fluorochinolonen hebben een breed spectrum, dat onder andere Enterobacteriaceae, P. aeruginosa (vooral ciprofloxacin), H. influenzae en S. aureus (vooral levofloxacin) omvat. Verder zijn ze werkzaam tegen mycoplasmata en legionella. Ook zijn ze actief tegen mycobacteriën.

Resistentie

Ontwikkeling van resistentie treedt onder andere op door veranderingen in het DNA-gyrase. Fluorochinolonen kunnen de overdracht van plasmide-gemedieerde resistentie remmen.

Indicaties

Fluoroquinolonen zijn relatief gecontra-indiceerd bij kinderen (zie bijwerkingen en toxiciteit) Inmiddels is veel ervaring met gebruik van ciprofloxacine bij endobronchiale infecties in patiënten met CF. Gelukkig worden de bijwerkingen aan bot en kraakbeen niet waargenomen. Toch blijven fluoroquinolonen reserveantibiotica binnen de kindergeneeskunde. Toepassingen zijn onder andere gecompliceerde urineweginfecties met resistente verwekkers, gastrointestinale infecties, endobronchiale infecties bij CF en luchtweginfecties wanneer er allergie bestaat voor β-lactam antibiotica.

PKPD en TDM

Fluorochinolonen worden goed geabsorbeerd na orale toediening, ze dringen goed in de cellen door en hebben doorgaans een langere halfwaardetijd.

Bijwerkingen en toxiciteit

Op grond van dierproeven wordt gebruik bij kinderen in de groeifase ontraden vanwege mogelijke schadelijke effecten op de vorming van kraakbeen. Echter inmiddels is ruime ervaring opgedaan in specifieke patiëntengroepen en is deze bijwerking op het kraakbeen niet bevestigd. Toch kennen fluorochinolonen geen registratie voor gebruik op de kinderleeftijd.

De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinaal, huidreacties en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (intracraniële drukverhoging). Deze kunnen incidenteel een ernstig karakter hebben.

terug naar boven

Glycopeptiden

Werkingsmechanisme

Glycopeptiden (vancomycine en teicoplanine) hebben een bactericide werking door remming van de synthese van de bacteriecelwand. Vancomycine verandert ook de permeabiliteit van de cytoplasma membraan van de bacterie en remt RNA synthese.

Werkingsspectrum

Het spectrum van beide middelen omvat Gram-positieve kokken, zoals S. aureus en S. epidermidis (CoNS) en Gram-positieve staven, zoals Listeria monocytogenes, Corynebacterium sp en Clostridium sp. De werking tegen enterokokken is bacteriostatisch.

Resistentie

Een toenemend probleem is het voorkomen van een infectie met vancomycine resistente enterokokken. De behandeling hiervan dient altijd in overleg met een infectiespecialist te gebeuren.

Indicaties

Glycopeptiden zijn de middelen van keuze bij infecties veroorzaakt door meticilline-resistente stafylokokken, (CONS) en amoxicilline-resistente enterokokken.

PKPD en TDM

Beide stoffen (vooral teicoplanine) hebben een lange halfwaardetijd en worden grotendeels in onveranderde vorm renaal uitgescheiden. Teicoplanine vertoont een sterke binding aan plasma-eiwitten. Een farmacodynamisch nadeel van glycopeptiden is de matige penetratie in de weefsels (o.m. liquorcompartiment). Het zijn grote moleculen die met moeite membranen passeren.

Bijwerkingen en toxiciteit

Glycopeptiden kennen toxiciteitproblemen. Regelmatig wordt het “Red Man” syndroom waargenomen waarbij de patiënt een heftige roodheid van de huid en het gelaat laat zien, soms gepaard gaande met misselijkheidsklachten. Deze reactie is afhankelijk van de infusiesnelheid en kan worden voorkomen door de infusietijd te verlengen. Ototoxiciteit en nefrotoxiciteit komen regelmatig voor, waardoor monitoring van de spiegels wordt aanbevolen.

terug naar boven

Lincomycine groep

Werkingsmechanisme

Clindamycine is een vertegenwoordiger uit deze groep. Het antibacteriële effect wordt evenals de macroliden verkregen door remming van de RNA-afhankelijke eiwitsynthese door covalente binding aan het bacteriële ribosoom.

Werkingsspectrum

Het antibacterieel spectrum toont overlap met macroliden, maar clindamycine is niet effectief voor bijvoorbeeld C. jejuni en Legionella. Daarnaast is clindamycine wel werkzaam tegen vele anaërobe bacteriën en meestal tegen S. aureus.

Resistentie

Kingella kingae is vaak resistent voor clindamycine.

Indicaties

Het is een geschikt middel om te gebruiken in de (switch)therapie bij infecties van bot en weke delen (indien de verwekker gevoelig is).

PKPD en TDM

Het middel wordt uitstekend geabsorbeerd en bereikt hoge weefselspiegels. Clindamycine dringt goed door in de intracellulaire vloeistoffen. In de meeste weefsels, inclusief beenweefsel en de meeste extracellulaire vochtcompartimenten, bereikt het een concentratie van ongeveer de helft van die in het bloed. Een uitzondering vormt de liquor. Ook bij meningitis is de penetratie in bijvoorbeeld de hersenholtes gering. De uitscheiding van clindamycine vindt overwegend plaats via de gal en de feces in de vorm van inactieve metabolieten. Een gering percentage komt in de urine.

Bijwerkingen en toxiciteit

Clindamycine gebruik is frequent geassocieerd met diarree en soms met een pseudomembraneuze colitis veroorzaakt door Clostridium difficile.

terug naar boven

Macroliden

Werkingsmechanisme

Macroliden (azitromycine, claritromycine, erytromycine en roxitromycine) hebben een bacteriostatische werking door remming van de RNA-afhankelijke eiwitsynthese door covalente binding aan de ribosomen.

Werkingsspectrum

Het spectrum van de macroliden omvat Gram-positieve bacteriën, zoals streptokokken, S. aureus, L. monocytogenes, Legionella pneumophila, Bordetella sp.en Corynebacterium sp. Tevens zijn ze werkzaam tegen Moraxella catarrhalis en een aantal microorganismen behorende tot de groep van mollicutis (“zachtwandigen”) zoals Mycoplasma pneumoniae en Chlamydiophila species, en verder worden ze ingezet voor infecties met non tuberculeuze mycobacteriën (azitromycine en claritromycine), en gecompliceerde infecties met Campylobacter jejuni. Bij infecties veroorzaakt door H. influenzae zijn van de macroliden alleen azitromycine en claritromycine goed werkzaam.

Resistentie

Resistentie tegen macroliden kan via 2 routes ontstaan: 1. via efflux-pomp mechanisme; 2. via methylering van ribosomaal RNA waardoor macrolide niet meer kan binden.

Pneumococcen en Mycoplasma pneumoniae zijn wereldwijd, en ook in Nederland,toenemend resistent tegen macroliden.

Indicaties

Macroliden worden vaak toegepast bij luchtweginfecties en huidinfecties, maar zijn hier geen eerste keuze voor empirische therapie in verband met snel optredende resistentie. Ze kunnen specifiek worden toegepast bij infecties veroorzaakt door Chlamydiophila, Mycoplasmata, Bordetella soorten en Rickettsiae. Daarnaast vormen ze deel van de behandeling van immuungecompromitteerde personen met non-tuberculeuze mycobacteriële infecties (claritromycine en azitromycine).

PKPD en TDM

Macroliden worden goed geabsorbeerd na orale toediening. Een uitzondering vormt erytromycine dat onvolledig en sterk wisselend wordt geabsorbeerd. Macroliden dringen goed door in de weefsels en hebben een groot verdelingsvolume. Alle middelen hebben een vrij lange halfwaardetijd, uiteenlopend van 3 uur voor erytromycine tot 40 uur voor azitromycine. De mate van renale excretie is gering, de macroliden worden voornamelijk gemetaboliseerd in de lever.

Bijwerkingen en toxiciteit

Maagdarmstoornissen komen veelvuldig voor. Van de macroliden wordt erytromycine het slechtst verdragen, andere macroliden hebben een gunstiger bijwerkingenprofiel. Door de hoge pH van de infusievloeistof is erythromycine toxisch voor de vaatwand en lijdt veelvuldig tot tromboflebitis. Verlenging QT interval.

terug naar boven

Penicillines

Werkingsmechanisme

De bactericide werking van penicillines is gebaseerd op remming van de synthese van bacteriële celwand. Het laat zich inbouwen in de celwand en verstoort daarmee de opbouw.

Werkingsspectrum

Ze worden ingedeeld in smalspectrum-penicillines, ß-lactamase ongevoelige smalspectrum-penicillines, breedspectrum-penicillines en breedspectrum-penicillines gecombineerd met ß-lactamase remmers.

Tot de orale smalspectrum-penicillines behoren feneticilline en fenoxymethylpenicilline, die werkzaam zijn tegen streptokokken inclusief S. pneumoniae.

De parenterale smalspectrum-penicillines omvatten het benzylpenicilline (Penicilline G) en het benzathine-penicilline (depotpreparaat). Zij worden gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door streptokokken, pneumokokken en meningokokken en ter preventie van acuut reuma.

Tot de ß-lactamase ongevoelige smalspectrum-penicillines behoort flucloxacilline. Flucloxacilline wordt gebruikt bij stafylokokkeninfecties.

Tot de breedspectrum-penicillines behoren amoxicilline, ampicilline en piperacilline. Zij zijn werkzaam tegen Gram-positieve kokken, Gram-negatieve kokken en Gram-negatieve staven.

Resistentie

Enterobacteriaceae zijn tegenwoordig overwegend resistent voor penicillines, tenzij ze in combinatie met een ß-lactamase remmer gegeven worden. Een uitzondering is het reserve antibioticum piperacilline, dat meestal werkzaam is tegen Pseudomonas species.

In Europa is S. pneumoniae vaak resistent voor penicillines; in Nederland is deze verwekker meestal goed gevoelig. Houdt rekening met deze situatie wanneer een patiënt terugkomt van een Europese vakantiebestemming met een luchtweginfectie

Indicaties

Orale smalspectrum penicillines worden gebruikt bij minder ernstige infecties veroorzaakt door streptokokken. Breedspectrum-penicillines zoals amoxicilline kunnen worden toegepast bij vele soorten infecties, waaronder als empirische therapie voor luchtweginfecties.

Zowel parenterale smal als breedspectrum penicillines kunnen gebruikt worden voor behandeling van ernstige infecties bij aangetoonde gevoeligheid van de verwekker, zoals meningitis en sepsis. Flucloxacilline is specifiek geïndiceerd voor infecties met gevoelige S. aureus. De orale resorptie kan sterk wisselen. Vaak wordt oraal uitbehandeld met andere antibiotica (o.m. clindamycine).

PKPD en TDM

Absorptie van penicillines na orale toediening vertoont grote onderlinge verschillen. Uitscheiding van penicillines vindt grotendeels via de nieren plaats waardoor hoge concentraties in de urine worden bereikt. Excretie kan met probenecide worden geremd waardoor hogere bloedspiegels worden bereikt. Alle penicillines hebben een korte halfwaardetijd (½ tot 1½ uur).

Bijwerkingen en toxiciteit

Bijwerkingen komen frequent voor bij de behandeling met breedspectrum-penicillines: huiduitslag, gastro-intestinale verschijnselen, allergische reacties. Als contra-indicatie geldt overgevoeligheid voor penicillines. Bij hoge doseringen kunnen bloedbeeld afwijkingen en neurotoxiciteit optreden.

terug naar boven

Penicillines plus ß-lactamase remmers

Werkingsmechanisme

De productie van ß-lactamasen door micro-organismen is klinisch de meest belangrijke vorm van resistentie tegen ß-lactam antibiotica. Binnen de klasse van cefalosporines is men er in geslaagd ß-lactamase resistente antibiotica te produceren. Binnen de klasse van de penicillines is dit niet gelukt. Om deze reden is voor die klasse een alternatieve benadering gekozen, nl. de combinatie van een penicilline met een ß-lactamase remmer. ß-lactamase remmers (clavulaanzuur en tazobactam) zijn in feite ß-lactam antibiotica met een geringe antibiotische activiteit, maar met een zeer sterke anti-ß-lactamase activiteit door irreversibele binding aan deze enzymen. In Nederland zijn 2 penicilline/ß-lactamase remmer combinaties geregistreerd: amoxicilline/clavulaanzuur en piperacilline/tazobactam.

Werkingsspectrum

In combinatie met penicillines (amoxicilline of piperacilline) omvat het spectrum ß-lactamase-producerende stammen van Gram-negatieve bacteriën (o.a. E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis), S. aureus en anaerobe bacteriën zoals Bacteriodes soorten.

Resistentie

Enterobacter en Serratia sp zijn intrinsiek resistent.

Indicaties

ß-lactamase remmers kunnen worden toegepast indien er (waarschijnlijk) sprake is van een infectie veroorzaakt door een ß-lactamase-producerend micro-organisme en anaerobe verwekkers. Het spectrum wordt door combinatie met een ß-lactamase remmer uitgebreid naar E.coli en Klebsiella soorten, S. aureus en anaërobe Gram-negatieve staven (met name de Bacteroides en Prevotella groep). Ten opzichte van P aeruginosa levert de combinatie piperacilline/tazobactam weinig of geen winst op ten opzichte van piperacilline zonder ß-lactamase remmer.

PKPD en TDM

De farmacokinetiek van clavulaanzuur en tazobactam komt goed overeen met die van de penicillines waarmee zij in de praktijk worden gecombineerd. Ze hebben een korte halfwaardetijd van ca. 1 uur en worden grotendeels renaal in onveranderde vorm uitgescheiden. Clavulaanzuur dringt slecht door in het centrale zenuwstelsel en is daardoor niet geschikt voor behandeling van CZS infecties.

Bijwerkingen en toxiciteit

Clavulaanzuurgebruik heeft een vrij hoge incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen.

terug naar boven

Oxazolidinonen

Werkingsmechanisme

Linezolid is als vertegenwoordiger uit deze groep in Nederland geregistreerd. Linezolid werkt bacteriostatisch door remming van de initiatie van de bacteriële eiwitsynthese.

Werkingsspectrum

Het middel is actief tegen vele Gram positieve micro-organismen waaronder methicilline resistente staphylokokken (MRSA, MRSE), vancomycine resistente enterokokken (VRE) en penicilline resistente pneumokokken. Naast het Gram positieve spectrum is er ook activiteit tegen mycobacteriën.

Resistentie

Resistent zijn gram negatieve bacteriën.

Indicaties

Oxazolidinonen worden slechts onder strikte voorwaarden voorgeschreven na consultatie door infectioloog of arts-microbioloog.

PKPD en TDM

Het betreft een relatief klein molecuul met goede farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen. De absorptie is vrijwel volledig en biedt dus mogelijkheden voor snel switchen naar orale behandeling. Plasma eiwitbinding bedraagt ongeveer 30% en goede weefselspiegels worden bereikt. Eliminatie vindt voor 50% plaats via de renale route en voor 50% via andere mechanismen. De metabolieten zijn niet antimicrobieel actief. Dosisaanpassingen bij verminderde nierfunctie of leverfunctie is niet noodzakelijk gebleken.

Bijwerkingen en toxiciteit

Vaak: hoofdpijn, metaalsmaak, diarree, misselijkheid, braken. Cytopenieën komen regelmatig voor.

terug naar boven

Sulfonamiden/Trimethoprim

Werkingsmechanisme

Sulfonamiden (waarvan sulfamethoxazol het meest wordt toegepast) en trimethoprim danken hun bacteriostatische activiteit aan de remming van de bacteriële folinezuur synthese. In combinatie werken ze bactericide. De humane cel heeft geen substraat voor de werking (incl. toxiciteit) van sulfonamide en is vele malen minder gevoelig voor trimethoprim dan bacteriën.

Werkingsspectrum

Sulfonamiden hebben een breed werkingsspectrum dat zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën omvat. Bij de profylaxe en behandeling van een Pneumocystis jiroveci-pneumonie is cotrimoxazol het geneesmiddel van voorkeur

Resistentie

Resistentie kan een probleem zijn bij enterobacteriaceae zoals Klebsiella spp. Cotrimoxazol is niet werkzaam tegen Pseudomonas, anaerobe verwekkers en Mycoplasma.

Indicaties

De combinatie van trimethoprim en sulfamethoxazol (co-trimoxazol) heeft een groot toepassingsgebied: urineweginfecties (inclusief profylaxe), septische vormen van salmonellose, brucellose, infecties van de luchtwegen, Pneumocystis jirovecii pneumonie (PCP).

PKPD en TDM

Sulfamethoxazol en trimethoprim worden oraal goed geabsorbeerd en hebben een vrij lange halfwaardetijd. De hogere doseringen zoals bij de behandeling van PCP is TDM nodig.

Bijwerkingen en toxiciteit

Contra-indicaties zijn ernstige afwijkingen van de hematopoiese, overgevoeligheid voor sulfonamiden, leverfunctiestoornissen en ernstige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik bij jonge zuigelingen (< 1 maand) vanwege het effect op de hematopoiese en verdringing van de bilirubine van albumine in geval van icterus.

Bijwerkingen zijn overgevoeligheidsreacties en bloedbeeldafwijkingen.

terug naar boven

Tetracyclines

Werkingsmechanisme

Tetracyclines (tetracycline, doxycycline en minocycline) hebben een bacteriostatische werking door het remmen van de bacteriële eiwitsynthese via covalente binding aan het ribosoom. Zij binden op een net iets andere wijze dan de macroliden.

Werkingsspectrum

Het spectrum van de tetracyclines komt in grote lijnen overeen met dat van de macroliden.

Resistentie

Resistentieontwikkeling kan optreden door veranderingen aan het ribosoom en door een actief efflux-mechanisme. Verspreiding van resistentie treedt vooral op door overdracht van plasmiden.

Indicaties

Toepassing van tetracyclines ligt vooral op het gebied van de luchtweginfecties en bij infecties door Mycoplasma species, Chlamydiophila species, Borrelia species (ziekte van Lyme) en rickettsiosen.

PKPD en TDM

De absorptie van tetracyclines na oraal gebruik is vrij traag. Minocycline wordt uitgebreid gemetaboliseerd, terwijl tetracycline voornamelijk in onveranderde vorm met de urine wordt uitgescheiden. De nieuwere tetracyclines (doxycycline en minocycline) hebben een lange halfwaardetijd en kunnen 1 x daags gegeven worden.

Bijwerkingen en toxiciteit

Contra-indicaties voor het gebruik van tetracyclines zijn overgevoeligheid voor tetracyclines, ernstige nierfunctiestoornissen, ernstige leverfunctiestoornissen. I.v.m. verkleuring en hypoplasie van tanden en kiezen tijdens de ontwikkeling, alsmede vertraagde skeletgroei zijn tetracyclines gecontra-indiceerd voor kinderen jonger dan 8 jaar. Bij kinderen tussen de leeftijd van 8 en 14 jaar is voorzichtigheid geboden afhankelijk van hun ontwikkeling. Maagdarmstoornissen en fotosensibilisatie kunnen optreden als bijwerkingen.

terug naar boven

Niet tot een specifieke groep behorende antibiotica

Nitrofurantoine

Werkingsmechanisme

Nitrofurantoine heeft een werkingsmechanisme via het energiemetabolisme en de eiwitsynthese van de bacteriële cel. Therapeutische spiegels worden alleen bereikt in het pyelum, de uretheren en de blaas, maar niet in het nierparenchym.

Werkingsspectrum

Het spectrum van nitrofurantoine omvat de meeste uropathogenen, zoals E coli, enterococcus faecalis, staf aureus en andere stafylococcen.

Resistentie

Gram negatieven zoals citrobacter, klebsiella en enterobacter kunnen verworven resistentie hebben. Intrinsiek ongevoelig zijn onder andere proteus en pseudomonas spp.

Indicaties

Toepassing van nitrofurantoine is alleen voor lage urineweginfecties, het middel is niet geschikt voor de behandeling van pyelonefritis. Nitrofurantoine kan bij acute urineweginfecties gegeven worden, als kortdurende profylaxe bij ingrepen en als langer durende profylaxe ter preventie van recidieven.

PKPD en TDM

De absorptie van nitrofurantoine is goed na orale toediening. Eliminatie vindt plaats via de nieren, voor een groot deel onveranderd. De toedieningsvorm met gereguleerde afgifte kan eenmaal daags gedoseerd worden.

Bijwerkingen en toxiciteit

Contraindicaties zijn nierfunktiestoornissen, G6PD deficientie en leeftijd < 3 maanden.

De belangrijkste bijwerkingen zijn superinfectie door bv schimmel, hematologische afwijkingen, leverfunktiestoornissen en cholestase.

terug naar boven

Rifampicine

Werkingsmechanisme

Werkt bactericide door blokkeren van het DNA-afhankelijke RNA-polymerase bij gevoelige bacteriën. Rifampicine is werkzaam in zowel de extra- als de intracellulaire ruimten.

Werkingsspectrum

Gevoelig zijn: Mycobacterium tuberculosis, andere atypische species van Mycobacterium (in variabele mate), Mycobacterium leprae, en sommige andere Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën.

In vitro zijn ook gevoelig: Brucella spp., Neisseria meningitidis en Staphylococcus aureus

Resistentie

Omdat resistentie snel kan optreden wordt rifampicine altijd in combinatietherapie toegepast

Indicaties

Behandeling van alle vormen van tuberculose, altijd samen met andere tuberculostatica. Bij meningococceninfecties wordt rifampicine gebruikt als middel voor eradicatie uit de nasofarynx of ter profylaxe. NIET gebruiken als behandeling. Soms wordt rifampicine toegevoegd aan de behandeling van vooral systemische grampositieve infecties met kunstmateriaal in situ.

PKPD en TDM

Goede orale beschikbaarheid en goede penetratie in weefsels. Uitscheiding via de gal.

Bijwerkingen en toxiciteit

Rood verkleuring van lichaamssappen en daarmee kontaktlenzen. Leverfunctiestoornissen.

terug naar boven