Vincent Bekker, Ann Vossen en Dagmar Berghuis
Inleiding
Epidemiologie
Virologie en pathofysiologie
Kliniek
Diagnostiek
Therapie
Preventie
Congenitale CMV-infectie
Postnatale CMV-infectie
Inleiding
Cytomegalovirus (CMV) infecties komen wereldwijd veel voor. In de meeste gevallen is sprake van een asymptomatische infectie. Een primo-infectie of reactivatie van een latente infectie kan echter, met name in geval van verminderde afweer, resulteren in een ernstige infectie waarbij virusreplicatie in nagenoeg alle organen kan worden aangetoond. Congenitale CMV infectie kan leiden tot ernstige afwijkingen, waarbij met name neurologische problematiek op de voorgrond staat. Kennis van epidemiologie, pathofysiologie en kliniek van CMV infecties is van belang voor herkenning, diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een dergelijke infectie.
Terug naar boven
Epidemiologie
Wereldwijd wordt een CMV seroprevalentie van 45% tot 100% beschreven, afhankelijk van de populatie die wordt bestudeerd. Een primaire infectie treedt met name op gedurende zogenaamde ‘knuffelperiodes’ zoals de neonatale periode, op zuigelingen- en peuterleeftijd en tijdens adolescentie. In Nederland wordt een toename van de seroprevalentie met de leeftijd gezien: 19% seropositiviteit op de leeftijd van 1 jaar, 30% op de leeftijd van 18 jaar oplopend tot 65% vanaf de leeftijd van 65 jaar.
De geboorteprevalentie van congenitale CMV infectie ligt in ontwikkelde gebieden tussen 0.2 en 2.4% en tussen 0.6 en 6,1% in ontwikkelingslanden. In Nederland wordt de geboorteprevalentie op 0.5% geschat. Dat betekent dat in Nederland jaarlijks ongeveer 1000 pasgeborenen met al dan niet symptomatische CMV infectie worden geboren.
Terug naar boven
Virologie en pathofysiologie
De naam van het virus is afgeleid van het karakteristieke beeld dat ontstaat nadat een cel wordt geïnfecteerd: de cel zwelt op tot een grootte van 2-4x de grootte van niet-geïnfecteerde cellen en bevat karakteristieke insluitsels in de celkern waardoor ‘uilenoogcellen’ ontstaan, typisch voor actieve infectie met virusreplicatie. Latent geïnfecteerde cellen vertonen deze ‘cytomegalie’ niet.
CMV is een dubbelstrengs-DNA virus behorend tot de familie van herpesvirussen, subfamilie β-herpesvirussen. CMV heeft een groot genoom (240 kb) en een verdubbelingstijd van ongeveer 24 uur. Virusreplicatie tijdens episodes van actieve (veelal) asymptomatische infectie vindt met name plaats in speekselklieren, witte bloedcellen en de nieren. Bij actieve, symptomatische ziekte zijn meestal ook longen, lever en het centraal zenuwstelsel betrokken. Bij fulminant verlopende ziekte kan replicatie in nagenoeg alle organen worden aangetoond.
Overdracht van CMV vindt plaats via speeksel, urine, moedermelk en, in mindere mate, seksueel contact en bloedtransfusies. Met name jonge kinderen kunnen jarenlang en in hoge mate CMV uitscheiden via speeksel en/of urine. CMV kan ook transplacentair worden overgedragen van moeder op kind. Evenals andere herpesvirussen blijft CMV na primaire infectie latent aanwezig in weefsels zoals epitheelcellen en witte bloedcellen van de myeloïde reeks, zoals monocyten en macrofagen, met periodieke reactivatie en uitscheiding. Ook kan her-infectie met een andere CMV stam optreden.
Voor onderdrukking van CMV replicatie is met name het cellulaire afweersysteem van belang. CMV specifieke T cellen zijn gericht tegen multipele virale eiwitten en spelen een belangrijke rol in het controleren van virale replicatie en het beëindigen van de primaire infectie. Tot 15% van de CD8+ T cellen in het perifere bloed van een persoon met latente CMV infectie kan tegen CMV eiwitten gericht zijn. Dit verklaart ook waarom CMV infecties met name fulminant kunnen verlopen in patiënten met verminderde cellulaire immuniteit waaronder foetussen, prematuur geboren kinderen en patiënten met een primaire of verworven afweerstoornis van het cellulaire compartiment zoals severe combined immunodeficiency (SCID), HIV of post-transplantatie patiënten met immuunsuppressieve therapie. Het humorale immuunsysteem blijkt een minder belangrijke rol te spelen in de immuniteit tegen CMV infecties: maternale antistoffen geven geen bescherming tegen een primaire infectie op zuigelingenleeftijd en primaire afweerstoornissen van het humorale compartiment zoals immuunglobuline deficiënties geven geen verhoogd risico op een ernstiger beloop van een primaire CMV infectie. Latentie na een primaire infectie treedt op doordat het virus zich onttrekt aan het afweersysteem. Tijdens deze fase is er geen sprake van virale replicatie. Recente literatuur beschrijft verscheidene ‘immune escape mechanisms’ waaronder expressie van specifieke latentie-genen door het virus en inductie van immuunsuppressieve cytokines en/of een anti-inflammatoire immuunrespons.
Terug naar boven
Kliniek
De meerderheid van de primaire infecties en reactivaties met CMV verlopen asymptomatisch. Bij een primo-infectie wordt soms een ‘mononucleosis-achtig beeld’ met vermoeidheid, koorts, keelpijn en bilaterale cervicale lymfadenopathie gezien, veelal in combinatie met lymfocytose en leverenzymstijging. De kliniek van een congenitale CMV infectie varieert enorm: tot 85% van de kinderen is bij geboorte asymptomatisch. Ernstige, met name neurologische problematiek, kan echter optreden (zie congenitale CMV infectie). CMV infectie van de pasgeborene, opgelopen tijdens of kort na geboorte, verloopt veelal asymptomatisch. Prematuur geboren kinderen kunnen echter een pneumonie, hepatitis of gedissemineerd ‘sepsis-like’ ziektebeeld ontwikkelen (zie postnatale CMV infectie). CMV infecties bij immuungecompromitteerde patiënten worden in een apart hoofdstuk behandeld.
Terug naar boven
Diagnostiek
Een doorgemaakte CMV infectie kan met behulp van serologie worden aangetoond. Een positief CMV IgG na de leeftijd van 18 maanden is bewijzend voor een doorgemaakte infectie. Tot de leeftijd van 18 maanden kunnen nog maternale antistoffen aanwezig zijn. Daarentegen is een positieve CMV IgM veelal indicatief voor een recente infectie. IgM is nimmer van maternale origine. IgM antistoffen kunnen 2-6 maanden aantoonbaar blijven en worden vlot gevolgd door CMV IgG. Een fout-positief CMV IgM kan optreden als gevolg van kruisreactiviteit bij onder andere Epstein Barr virus (EBV) infectie. Hierbij treedt dan geen seroconversie naar CMV IgG op.
CMV DNA kan in het bloed of in andere materialen, zoals bronchusspoelsel of weefselbiopten, worden gedetecteerd door PCR. Deze kwantitatieve techniek wordt met name gebruikt bij immuun-gecompromitteerde patiënten met gedissemineerde ziekte ten behoeve van diagnostiek en/of om ziekte en therapie effect te evalueren.
Terug naar boven
Therapie
Een CMV infectie is in principe zelflimiterend en behoeft daarom meestal geen behandeling met antivirale middelen. Bij immuungecompromitteerden kunnen antivirale middelen zowel profylactisch, pre-emptief als therapeutisch worden gebruikt. Beschikbare antivirale middelen bij CMV infectie zijn (val)ganciclovir en foscarnet. Deze middelen remmen, door inbouw van metabolieten in het virale DNA, het virale DNA polymerase. Hierdoor wordt replicatie geremd. Omdat deze middelen virostatisch zijn, wordt na staken van de behandeling vaak een relapse van de virale load gezien. De belangrijkste bijwerkingen van (val)ganciclovir op korte termijn zijn beenmergdepressie (neutropenie, reversibel na staken van behandeling), leverchemie- en nierfunctiestoornissen en maagdarm klachten. Bijwerkingen op de lange termijn (na behandeling van neonaten) zijn voor de mens niet bekend. Bij dieren zijn teratogenese, mutagenese en stoornissen in de spermatogenese geobserveerd. Op basis van het feit dat valganciclovir oraal kan worden toegediend heeft dit de voorkeur boven ganciclovir. Foscarnet geeft, naast beenmergsuppressie en leverchemie afwijkingen, relatief frequent verstoringen van serum elektrolyten en nierfunctie. Bij congenitale CMV infectie kan, mits tijdig gediagnosticeerd en in specifieke gevallen, antivirale therapie gegeven worden (zie ‘congenitale CMV infectie’). Onder specifieke omstandigheden kan toediening van immuunglobulines worden toegepast. CMV infecties bij immuungecompromitteerde patiënten en de behandeling hiervan worden verder in een apart hoofdstuk behandeld.
Terug naar boven
Preventie
Adequate (hand)hygiëne is de belangrijkste maatregel ter preventie van CMV infectie. Aan zwangeren wordt geadviseerd om met name contact met speeksel en urine van jonge kinderen te vermijden en na contact direct de handen te wassen. Preconceptionele screening wordt niet toegepast in verband met een zeer beperkte a priori kans op het doormaken van een primo-CMV infectie tijdens de zwangerschap (<1% (algemene bevolking)). Daarnaast zijn er geen andere risicoreducerende maatregelen naast het toepassen van een goede (hand)hygiëne. Screening op het doormaken van een CMV infectie tijdens de zwangerschap wordt niet toegepast: er zijn geen mogelijkheden voor secundaire preventie of vroege behandeling. CMV vaccinatie van niet-immune zwangeren wordt onderzocht in klinische studies, maar is vooralsnog geen standaard optie. Binnen de ziekenhuissetting wordt geadviseerd om na contact met mogelijk besmettelijke materialen (bloed, urine, speeksel) de handen te wassen en/of te desinfecteren met alcohol 70%.
Terug naar boven
Congenitale CMV infectie
Inleiding
Congenitale CMV infectie is een infectie van de pasgeborene met CMV ten gevolge van intra-uteriene transmissie. De geboorteprevalentie wordt in Nederland op 0.5% geschat. De kans op transmissie van moeder naar kind is afhankelijk van het moment van maternale infectie. Geschat wordt dat transmissie optreedt in 35-40% van de gevallen waarbij infectie in het eerste trimester plaatsvindt en in 75% van de gevallen waarbij infectie in het laatste trimester plaatsvindt. Het risico op ernstige lange termijn gevolgen voor het kind is het grootst bij maternale infectie in de eerste helft van de zwangerschap. Zowel een primo-infectie, een re-infectie als een reactivatie kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn. Vanwege de hoge CMV seroprevalentie binnen de bevolking is naar schatting 70% van de congenitale infecties het gevolg van maternale re-infectie of reactivatie. Aan congenitale CMV infectie moet worden gedacht indien sprake is van een maternale CMV infectie gedurende de zwangerschap. Dit kan op basis van maternale seroconversie zoals bij een primo-infectie of op basis van kliniek bij re-infectie of reactivatie. Ook kunnen afwijkingen bij prenatale echografie aanleiding zijn om diagnostiek te doen naar een congenitale CMV infectie. Beschreven foetale afwijkingen zijn onder andere groeiretardatie, hersenafwijkingen, hydrops foetalis en echogene darmen.
Symptomatologie
In 10-15% van de kinderen met congenitale CMV infectie is reeds bij geboorte sprake van symptomatische ziekte. Symptomen passend bij een congenitale CMV infectie zijn o.a. petechiën, icterus, hepatosplenomegalie, intracraniële afwijkingen en microcefalie, dysmaturiteit, oogheelkundige afwijkingen en perceptief gehoorverlies (tabel 1). De mortaliteit van symptomatische congenitale CMV infectie ligt rond de 4%. Symptomatische ziekte bij geboorte geeft een verhoogd risico op ernstige lange termijn morbiditeit. Bij een symptomatische infectie bij geboorte treedt in 40-60% van de gevallen morbiditeit op, in tegenstelling tot in 15% van de gevallen met asymptomatische congenitale CMV infectie. De belangrijkste problematiek op langere termijn omvat perceptief gehoorverlies (uni- of bilateraal), visusstoornissen, psychomotore retardatie, leer- en/of gedragsproblematiek en epilepsie. Perceptief gehoorverlies is de meest voorkomende lange termijn complicatie van congenitale CMV infectie. Het is belangrijk te realiseren dat tot 50% van de kinderen met uiteindelijk gehoorverlies bij geboorte een normaal gehoor heeft. Deze gehoorsproblematiek ontwikkelt zich in de eerste zes levensjaren.
Tabel 1. Bevindingen bij lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek in neonaten met symptomatische congenitale CMV infectie.
|
SYMPTOMATOLOGIE
|
FREQUENTIE*
|
OPMERKINGEN
|
|
Lichamelijk onderzoek
|
|
|
|
Petechiën
|
76%
|
Bij trombopenie of trombopathie
|
|
Afwijkend neurologisch onderzoek
|
72%
|
Hypotonie, lethargie, convulsies
|
|
Icterus
|
67%
|
|
|
Hepatosplenomegalie
|
60%
|
|
|
Microcefalie
|
53%
|
Schedelomtrek <5e percentiel
|
|
Geproportioneerde dysmaturiteit
|
50%
|
Geboortegewicht <2.3e percentiel
|
|
Aanvullend onderzoek
|
|
|
|
Cytopenie
|
77%
|
Anemie, leukopenie en/of trombopenie
|
|
Geconjugeerde hyperbilirubinemie
|
81%
|
|
|
Transaminase stijging
|
83%
|
|
|
Intracraniële afwijkingen
|
55-85%
|
Calcificaties, ventrikeldilatatie, cysten, atrofie, witte stofafwijkingen, LSV**
|
|
Perceptief gehoorsverlies
|
50%
|
Uni- of bilateraal; vaak late-onset
|
|
Liquor afwijkingen
|
46%
|
Verhoogd eiwit (>1.2 g/L), CMV DNA
|
|
Oogheelkundige afwijkingen
|
10%
|
Chorioretinitis, retinabloedingen, opticus atrofie, strabismus
|
* Boppana et al. Pediatr Infect Dis J 1992 (bevindingen in 106 pasgeborenen met symptomatische congenitale CMV infectie (% kinderen met genoemde symptomatologie))
** LSV: lenticulostriatale vasculopathie
Diagnostiek
Indien sprake is van congenitale CMV infectie of indien dit vermoed wordt, dient gerichte diagnostiek te worden uitgevoerd. De gouden standaard voor het aantonen van congenitale CMV infectie is CMV PCR of kweek op urine, afgenomen binnen drie weken na geboorte. Voorbij deze termijn zou een positief resultaat veroorzaakt kunnen worden door een postnatale CMV infectie. Een alternatief voor urine onderzoek is CMV PCR op speeksel, maar dit resultaat kan fout-positief zijn bij kinderen die moedermelk krijgen. Indien het kind reeds ouder is dan drie weken, kan CMV PCR op bloed van de hielprikkaart worden verricht. Deze techniek heeft echter een beperkte sensitiviteit (rond 80%), waardoor een negatief resultaat congenitale CMV infectie niet uitsluit.
Nadat de diagnose congenitale CMV infectie is vastgesteld, dient aanvullende diagnostiek te worden verricht naar eventuele gevolgen van deze infectie: bloedbeeld, leverchemie, echo cerebrum (indien afwijkend eventueel MRI cerebrum), audiologisch onderzoek en oogheelkundige screening behoren hiertoe.
Therapie
Bij een aangetoonde congenitale CMV infectie bestaat, in specifieke gevallen, de mogelijkheid om te behandelen met ganciclovir of valganciclovir. Het doel van behandeling is tweeledig: enerzijds het bestrijden van symptomatologie door CMV infectie bij levensbedreigde neonaten, anderzijds het beperken van ernstige lange termijn gevolgen en dan met name progressie van gehoorverlies. Foscarnet en cidofovir zijn geen eerste keus middelen in verband met toxiciteit.
Er bestaat consensus dat behandeling van pasgeborenen met congenitale CMV infectie geïndiceerd is in geval van symptomatische ziekte in de neonatale periode met centraal zenuwstelsel betrokkenheid (tabel 1: microcefalie, intracraniële calcificatie, perceptief gehoorverlies, chorioretinitis etc.). Voor deze groep kinderen is behandeling met (val)ganciclovir gedurende 6 weken effectief gebleken ter preventie van progressief gehoorverlies. Geadviseerd wordt om behandeling te starten voor de leeftijd van drie maanden en bij voorkeur in de eerste levensmaand. Gedurende de behandeling dient wekelijks controle van bloedbeeld, leverchemie en nierfunctie plaats te vinden. Voor kinderen met symptomatische ziekte in de neonatale periode zònder centraal zenuwstelsel betrokkenheid of voor kinderen met asymptomatische ziekte bestaat geen bewijs dat behandeling zinvol is voor preventie van lange termijn gevolgen.
Over de duur van de behandeling bestaat controverse. Een recente klinische studie suggereert een voordeel van een behandelingsduur van 6 maanden met valganciclovir boven een behandelingsduur van 6 weken met valganciclovir ten aanzien van het optreden van (progressief) gehoorverlies in kinderen met symptomatische CMV infectie (al dan niet met centraal zenuwstelsel betrokkenheid). Het primaire eindpunt van deze studie, ‘best ear hearing’ op de leeftijd van 6 maanden, liet echter geen significant verschil zien tussen de groepen met verschillende behandelingsduur. Enkel de secundaire/tertiaire uitkomstmaten ‘total ear hearing’ op de leeftijd van 12 en 24 maanden en ‘taal en receptieve communicatie’ op de leeftijd van 24 maanden bleken significant beter in de groep kinderen die gedurende 6 maanden behandeld waren. De interpretatie van deze gegevens heeft vooralsnog niet geleid tot een aanpassing van het advies omtrent de behandeling van congenitale CMV infectie in Nederland.
Alle kinderen met een congenitale CMV infectie dienen gedurende de eerste levensjaren (tenminste tot de leeftijd van 6 jaar) gevolgd te worden door kinderarts, KNO arts/audiologisch centrum en oogarts ter monitoring van eventuele ontwikkelingsproblematiek, progressief gehoorverlies of visusproblemen.
Terug naar boven
Postnatale CMV infectie
Postnatale CMV infectie komt frequent voor. Geschat wordt dat rond 40% van alle pasgeborenen die gedurende één maand moedermelk krijgen van een CMV seropositieve moeder, in de postnatale fase besmet worden. Het is de meest voorkomende virale infectie bij pasgeborenen. Het merendeel van de infecties verloopt asymptomatisch. Symptomen die kunnen voorkomen zijn koorts, hepatosplenomegalie, milde pneumonitis, afwijkingen in het bloedbeeld en leverenzymstijgingen. Deze symptomen gaan meestal spontaan voorbij. Voor deze kinderen geldt dat geen sprake is van lange termijn gevolgen. Ook prematuur geboren kinderen met postnatale CMV infectie ontwikkelen geen perceptief gehoorverlies. Er bestaat derhalve geen indicatie voor behandeling van zuigelingen met postnataal verworven CMV infectie met het doel om lange termijn gevolgen te voorkomen. Ook is er onvoldoende reden om moedermelk te ontraden bij CMV seropositieve moeders. Behandeling van postnatale CMV infectie met (val)ganciclovir is enkel geïndiceerd in geval van fulminant verlopende ziekte. Dit beeld wordt met name gezien bij prematuur geboren kinderen of zuigelingen met een (al dan niet verworven, cellulaire) immuundeficiëntie. De optimale behandelingsduur is niet bekend: in de literatuur vermelde cases werden gedurende twee weken tot twee maanden behandeld.
Terug naar boven
Literatuur
- NVK Richtlijn congenitale congenitale cytomegalovirus infectie (postnataal beleid). 2014.
- WIP/RIVM Richtlijn cytomegalovirus infectie en zwangerschap. 2007.
- LCI/RIVM Richtlijn CMV infectie. 2015.
- Kimberlin et al. Valganciclovir for Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Disease. NEJM 2015.
- Feigin and Cherry. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 4th edition, 1998.
- Kliegman, Stanton, St. Geme, Schor. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th edition, 2015.
- Boppana SB et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J 1992.
- De Vries JJ et al. Congenital cytomegalovirus infection in the Netherlands: birth prevalence and risk factors. J Med Virol 2011.
- Korndewal MJ et al. Cytomegalovirus infection in the Netherlands: Seroprevalence, risk factors, and implications. J Clin Virol 2015.
- Jansen MA et al. Determinants of Ethnic Differences in Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, and Herpes Simplex Virus Type 1 Seroprevalence in Childhood. J Pediatr 2016.
- Wills MR et al. The immunology of human cytomegalovirus latency: could latent infection be cleared by novel immunotherapeutic strategies? Cell Mol Immunol 2015.