Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde  

Invasieve schimmelinfecties

S. Henriet en T. Wolfs

 

Inleiding

Invasieve aspergillose

Mucormycosis

Candidiasis

Invasieve schimmelinfecties bij patiënten met primaire afweerstoornissen

 

 

Inleiding

 

Invasieve schimmelinfecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit onder immuungecompromiteerde en gehospitaliseerde pediatrische patiënten. Het spectrum van pediatrische patiënten vatbaar voor invasieve schimmelinfecties is breed en omvat zowel secundair immuungecompromiteerde kinderen ten gevolge van chemotherapie, stamceltransplantatie, orgaantransplantie, kinderen welke immuunsuppressive krijgen in kader van auto-immuun ziekten als kinderen met aangeboren of primaire afweerstoornissen. Hiernaast lopen neonaten en oudere kinderen, welke gehospitaliseerd zijn in intensieve eenheden (IC, NICU) tevens een verhoogd risico op invasieve schimmelinfecties.

Kinderen met AML, recidief ALL, autologe HSCT en ernstige aplastische anemie hebben een risico van meer dan 10% op het ontwikkelen van een invasieve schimmelinfectie gedurende hun behandeltraject. Bijkomstige risicofactoren zijn duur van neutropenie, mucotoxische chemotherapie, myeloablatieve conditionerening, HLA-mismatch graft, PICU opname en Graft-versus-Host disease (GvHD). Candida infecties zijn voornamelijk geassocieerd met prematuriteit en catheter gerelateerde infecties.

Onder de invasieve schimmelinfectie zijn Aspergillus species en Candida species de meest frequent voorkomende species. Mucormycosis is zeldzamer, maar kan klinisch niet onderscheiden worden van invasieve aspergillose. Mortaliteit van invasieve aspergillose bij kinderen is rondom 50%  en wordt negatief beïnvloed door persisterende neutropenie, post-HSCT, uitgebreidheid van pulmonale afwijkingen en disseminatie naar centraal zenuwstelsel toe.

 

Terug naar boven

 

 

Invasieve aspergillose

 

Voor klinisch en epidemiologisch onderzoek zijn onderstaande standaard definities voor invasieve schimmel infecties ontwikkeld door de EORTC/MSG. De definities bestrijken 3 niveaus van waarschijnlijkheid op de diagnose van invasieve schimmel infectie: proven, probable and possible. Proven vereist een microbiologische (van steriele site) of histologisch bewijs van infectie. Probable en possible is gebaseerd op drie elementen: risicofactoren van de gastheer, klinische en radiologie tekenen consistent met ziekte, al (probable) dan niet (possible) geassocieerd met mycologische evidence zoals kweek, microscopie en antigen detectie. Hoewel voor research doeleinden ontwikkeld worden ze toenemend klinisch gebruikt.

 

Diagnostiek

Snelle herkenning en prompt starten van antifungale behandeling is de sleutel tot succesvolle behandeling van invasieve schimmelinfecties. Hierbij dient in rekening genomen te worden de risicofactoren van gastheer, de klinische symptomen, microbiologische data en beeldvorming. Gezien toenemende resistentie zowel onder Aspergillus fumigatus (verworven resistentie) als non-fumigatus species (intrinsieke en verworven resistentie), is maximale inspanning tot het identificeren van verwekker en zijn betreffende resistentieprofiel cruciaal.

 

Microscopie en kweek

  • Microscopie is een snelle en waardevolle tool welke kan differentiëren tussen gisten, Aspergillus-like species (hyphae met septae) en Mucor-like species (hyphae zonder septae)
  • Kweek is noodzakelijk ten einde species te kunnen identificeren en een resistentie bepaling te doen.
  • Bronchoalveolaire lavage (BAL) met vraag voor zowel kweken, galactomannan antigen bepaling, als PCR resistentie analyse dient uitgevoerd te worden in alle patiënten met verdenking voor invasieve pulmonale schimmelinfectie. Weefsel bekomen door middel van CT-geleid percutane longbioptie met directe microscopie, PCR en kweek heeft een hogere diagnostische opbrengst. De sensitiviteit van Aspergillus kweken van respiratoire samples is laag, en negatieve respiratoire kweken sluit de diagnose van invasieve schimmelinfectie niet uit.  De specificiteit van positieve culturen van respiratoir samples is gelimiteerd, gezien kweken niet kunnen differentiëren tussen kolonisatie en invasieve ziekte.

 

Serum galactomannan en BAL-galactomannan

  • Serum Aspergillus galactomannan antigen test (GM) is geassocieerd met een goede sensitiviteit (rond de 70%) in kinderen en volwassenen met hematologische maligniteiten of na stamceltransplantatie. De cut-off is ≥ 0.5. Seriële bepaling (twee maal per week) in de hoog risico neutropene patiënt zonder prophylaxe kan gebruikt worden om vroeg invasieve schimmelinfecties op te sporen. Het beloop van serum galactomannan na 1 week is tevens een maat van response op ingestelde behandeling dan wel een voorspeller van al dan niet klinische respons. Detectie van galactomannan in BAL vloeistof heeft een sensitiviteit van 70-92% en is beduidend hoger dan de sensitiviteit van kweken (50-58%). De cut-off van BAL GM voor de diagnose van invasieve aspergillose is nog niet formeel gedefinieerd. Een OD index van ≥ 0.8 is geassocieerd met optimale predictieve waarde. Bij een negatieve GM index in serum en BAL in een klinische context van verdenking op pulmonale invasieve schimmelinfecties dient mucormycosis in overweging genomen worden. De sensitiviteit van GM in niet-neutropene patiënten of patient-populaties zoals CGD patiënten is laag (<20%) en van weinig additionele waarde.
  • PCR. PCR-gebaseerde methodes zijn, bij gebrek aan standaardisatie en klinische validatie in volwassenen en kinderen, actueel nog niet opgenomen in de richtlijnen. Cyp51 resistentie PCR wordt aanbevolen op BAL in kader van vroegtijdige herkenning van eventuele azole resistentie en derhalve de-escalatie van empirisch beleid.
  • Beeldvorming. Hoge resolutie CT-thorax (HRCT) is primair het onderzoek ter ondersteuning van diagnose van invasieve schimmelinfectie. Een halo teken op HRCT is een vroeg teken van invasieve aspergillose en wordt in 61-92% van de neutropene patiënten gezien. Overige karakteristieke afwijkingen zijn: nodules met of zonder halo teken, caviterende nodulaire laesies, nodules met centrale infarcering en air-crescent tekenen. Vaak zijn laesies in kinderen vrij aspecifiek en/of consolidaties. Reverse halo teken is suggestief voor mucormycosis. Cerebrale betrokkenheid is vaak primair asymptomatisch. Mede gezien verminderde penetratie van het empirisch beleid bij pulmonale schimmelinfecties wordt er bij kinderen een routinematige screening van het brein door middel van MRI cerebrum geadviseerd.

 

Terug naar boven

 

Behandeling

Empirische behandeling van invasieve schimmelinfecties

In neutropene patiënten met hematologische maligniteiten of na stamceltransplantatie waarbij na diagnostiek een verdenking is op invasieve pulmonale schimmelinfectie, wordt conform SWAB richtlijn initiële combinatietherapie met voriconazole plus liposomaal amfotericine B (L-AmB) of voriconazole plus echinocandine geadviseerd. De-escalatie in functie van kweek en PCR-resistentie bepalingen in overleg met kinderinfectioloog/mycoloog. Monotherapie L-Amb in een dosis van 3-5 mg/kg/d IV wordt door de SWAB richtlijn als tweedelijns keuze geadviseerd. De hoge dosering L-Amb wordt geadviseerd in geval van verdenking op een niet-Aspergillus infectie. Empirische therapie in geval van centraal zenuwstelsel lokalisatie bestaat uit L-Amb 5 mg/kg/d plus voriconazole IV (dosering zie kinderformularium).

 

Behandeling van invasieve pulmonale aspergillose met bewezen gevoeligheid voor azole

Behandeling door middel van voriconazole wordt geadviseerd op geleide van spiegels.

 

Behandeling van invasieve pulmonale aspergillose met gekende resistentie of onbekende gevoeligheid t.a.v azole

In geval van gekende azole resistentie is behandeling met L-AmB het advies. Monotherapie met een echinocandine is slechts tweede keus gezien het fungistatisch karakter van echinocandine. In geval van onbekende gevoeligheid t.a.v azole wordt het empirisch beleid gehandhaafd, rekening houdende met lokale azole resistentie gegevens.

 

Behandeling van aspergillus sinusitis, cerebrale aspergillose

Voor de behandeling invasieve sinusitis, wordt combinatie van heelkunde en systemische anifungale therpaie geadviseerd. Additionele lokale behandeling kan overwogen worden in samenspraak met mycologie expert. Bij cerebrale aspergillose wordt combinatietherapie van voriconazole IV (dosering zie kinderformularium) met L-AmB (5mg/kg/d IV) geadviseerd in afwachting van voriconazole gevoeligheidsbepaling van isolaat. Chirurgie dient overwogen te worden.

 

Therapeutische drug monitoring (TDM) en orale switch

Voor alle azole preparaten is TDM bij kinderen genoodzaakt omwille van de grote inter-individuele variabiliteit. Deze wordt veroorzaakt door verschillen in klaring door geneesmiddelinteracties, verschillen in absorptie en door verschillen in genetische opmaak van de metaboliserende cytochroom enzymen. De voriconazole biologische beschikbaarheid is lager in kinderen (60-65%) in vergelijking met volwassenen (>90%). Daarnaast vertoont voriconazole een pseudo-lineaire kinetiek in kinderen ten opzichte van non-lineaire kinetiek in volwassenen. De ECIL-6 richtlijnen adviseren bij pulmonale aspergillose dalspiegels van voriconazole van ten minste 1.5-2 mg/l voor behandeling. Voor cerebrale aspergillose een voriconazole dalspiegel van hoger dan 2 mg/l. Dalspiegels van > 5-6 mg/l zijn geassocieerd met een hoger kans op neurotoxiciteit. Relatie tussen hoogte van voriconazole spiegels en hepatoxiciteit is minder duidelijk.

Voor posaconazole zijn minder pediatrische data beschikbaar. Posaconazole heeft een beperkte CZS penetratie en heeft derhalve geen primaire toepassing bij invasieve schimmelinfecties van het centraal zenuwstelsel. De actuele nieuwe formuleringen (orale tabletten en IV) verdient de voorkeur omdat hiermee betere adequate blootstelling wordt bereikt. De biologische beschikbaarheid van de orale suspensie van posaconazole is erg variabel, zeker de in haemato-oncologische patiënten welke tevens mucositis hebben en/of diarree. De ECIL-6 guidelines geeft een dalspiegel aan van posaconazole voor behandeling van > 1 mg/l bij wild-type Aspergillus infectie.

Isavuconazole is vooralsnog niet geregistreerd voor pediatrisch gebruik hoewel steeds meer ervaring in mycologische expertise centra’s verkregen wordt. Behandeling steeds in overleg met specialist kinderinfectieziekten/mycologie en onder geleide van TDM.

Patiënt kan van IV naar PO overgaan op voorwaarde dat orale formulering getolereerd wordt en onder geleide van TDM.

 

Tabel 1. TDM antifungale middelen (primaire therapie, wild-type infecties)

 GENEESMIDDEL

 AFNAMETIJDSTIP

 WANNEER AFNAME

 REFERENTIE DAL

 (THERAPEUTISCH)

 Voriconazole

 Dal

 Op dag 2-3

 30 min voor gift

 1.5-6 mg/l

 Posaconazole tablet/IV

 Dal/random

 Op dag 2-3

 30 min voor gift

 >1 mg/l

 Isavuconazole

 Dal

 Op dag 3

 *

* Op dit moment zijn er nog geen targets gedefinieerd voor isavuconazole, neem contact op met expertise centra

 

Duur behandeling

Primaire behandeling is 6-12 weken. Patiënten dienen serieel gevolgd te worden door middel van klinische evaluatie, radiologie, en, ingeval van aspergillose,  follow-up van galactomannan.

 

Secundaire prophylaxe

Secundaire prophylaxe is aangewezen na recente invasieve schimmelinfectie bij patiënten welke opnieuw immuunsuppressieve behandeling zullen ondergaan of bij patiënten met primaire afweerstoornissen.

 

Terug naar boven

 

 

Mucormycosis

 

Mucormycosis, tevens gekend als Zygomycosis, is een ernstige vorm van invasieve schimmelinfecties met hoge mortaliteit. Voorkeurslokalisaties van infecties zijn sinussen, long, hersenen en huid. In zeldzame gevallen tevens de gatro-intestinale tractus. Naast klassieke risicofactoren is mycormycosis vaak geassocieerd aan langdurig corticoïden gebruik en diabetes.

 

Diagnose

Zoals bij aspergillose worden bij mucormycosis de termen probable, possible en proven aangehouden, conform de EORTC/MSG criteria. Directe microscopie kan van uitzonderlijke waarde zijn in het differentiëren van o.a. Aspergillus species, dit door zijn typische brede hyphae zonder septae. Mucorales hebben geen significante hoeveelheden galactomannan (GM) en B-glucan in hun celwand, waardoor deze serologische testen geen waarde hebben. Bij gevolg dient bij een negatieve GM index in de BAL bedacht te zijn op mucormycosis.

 

Behandeling

Heelkundige uitruiming of resectie samen met antifungale therapie zijn de hoekstenen van behandeling van invasieve mucormycosis. L-AmB dient gegeven te worden in een dosering van  minimaal 5 mg/kg/d. Voor salvage behandeling bij falen van of intolerantie van L-AmB, kan posaconazole of isavuconazole overwogen worden.

 

Terug naar boven

 

 

Candidiasis

 

Candida infecties veroorzaken zowel oppervlakkige (stomatitis, oesophagitis, luierdermatitis) als invasieve infecties zoals catheter gerelateerde bloedbaaninfecties. Onbehandelde candidemie kan resulteren in gedissemineerde candidiasis (meningitis, endocarditis, urineweginfecties en nierabcessen) met hoge mortaliteit. Neonaten zijn bijzonder gevoelig voor het ontwikkelen van hematogeen Candida meningo-encephalitis met hoge mortaliteit en in 60% long-term sequellen.

 

Diagnostiek

  • Kweek. Bloedkweek is de gouden standaard, echter is vaak vals negatief (tot 50%) en kweek kan tot 5 dagen duren.
  • Serologie. Er is erg weinig data beschikbaar over serologie bij kinderen en neonaten, echter in geval van een sterke verdenking en negatieve bloedkweken kan β-D glucan testen, Candida antigen en antilichaam testen, en PCR bepalingen van hoge aanvullende waarde zijn.
  • Beeldvorming. Beeldvorming is belangrijk in kader van diagnose van hepatosplenale/renale candidiasis en ernstig gedissemineerde candidiasis met persisterende positieve bloedkweken en/of reeds metastatische foci bij niet-neutropene patiënten. Bij alle patiënt dient standaard een funduscopie verricht te worden. Intravasculaire of metastatische foci dienen opgespoord te worden door middel van echocardiografie, en waar mogelijk PET-CT bij alle patiënten met persisterende positieve bloedkweken (>96 uur) onder adequate behandeling of bij aanvang reeds tekenen van disseminatie.

Chronisch gedissemineerde candidiasis of hepatosplenale candidiasis is een specifiek syndroom in de hemato-oncologische patiënten populatie na herstel van neutropenie. Gezien bloedkweken hierbij vaak negatief zijn wordt de diagnose radiologisch gesteld door middel van echografie, CT of MRI. Karakteristiek zijn de multiple kleine hypodense laesies. Initiële beeldvorming kan primair negatief zijn gezien het feit dat de laesies veroorzaakt worden door neutrofiel gemedieerde inflammatie.

 

Terug naar boven

 

Behandeling

In patiënten met candidemie, dienen alle intravasculaire catheters (centraal, perifeer en arterieel) verwijderd of herplaatst te worden. Persisterende positieve bloedkweken of bewezen disseminatie dient aanleiding te zijn voor verder disseminatie onderzoek.

 

Behandeling van candidemie en acuut gedissemineerde candidiasis in kinderen

Eerste keus bij niet-neonaten is een echinocandine met name micafungine of caspofungine. Bij gebleken gevoeligheid voor fluconazole, negatieve bloedkweken en verbeterende kliniek kan met fluconazole uitbehandeld worden.

 

Behandeling van neonatale candidiasis

Behandeling van candida infecties van neonaten dient mede gericht te zijn op hematogene candida menigoencephalitis. Fluconazole of liposomaal amfotericine B (L-AmB) is de eerste keus behandeling.

Indien het een extreme prematuur betreft die fluconazole profylaxe heeft (gehad) en/of als het een patiënt betreft die bekend gekoloniseerd is met non-albicans/non-parapsilosis Candida spp: overleg met consulent kinderinfectieziekten/microbioloog over beste keuze empirische therapie.

Duur van de behandeling is, bij afwezigheid van strooihaarden, minimaal twee weken na laatste positieve bloedkweek. Bij gedissemineerde Candida infectie is behandelduur minimaal zes weken, mede afhankelijk van resolutie van strooihaarden. In sommige gevallen kan per oraal uitbehandeld worden.

 

Terug naar boven

 

 

Invasieve schimmelinfecties bij patiënten met primaire afweerstoornissen

 

Invasieve schimmelinfecties bij niet oncologische patiënten is veelal een aanwijzing tot onderliggende afweerstoornis. Mucocutane candidiasis kan een uiting zijn van neutropenie, van CD4 lymfopenie, dan wel meer geïsoleerd voorkomen als uiting van een TH17 pathway defect zoals bij STAT-1 gain-of-function mutaties en STAT-3 mutaties. Patiënten lijdende aan chronische granulomateuze ziekte, veroorzaakt door een defect in het NADPH-oxidase systeem, zijn uitermate gevoelig voor invasieve schimmelinfecties door Aspergillus fumigatus maar ook vrij specifiek voor Aspergillus nidulans. De life-time incidentie van invasieve schimmelinfecties bij CGD is 25-40% en is de voornaamste doodsoorzaak (35%).

 

Terug naar boven

 


Literatuur

 

  1. SWAB. Richtlijn Invasieve schimmelinfecties. 2017.
  2. Tissot F et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017. 
  3. Hope WW et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Microbiol Infecti. 2012.
Contactgegevens Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde / Paediatric Association Of The Netherlands

Postbus 20059
3502 LB Utrecht
Tel. +31 (0)88 - 282 33 06
Email: nvk@nvk.nl

Bezoekadres:
Domus Medica
Mercatorlaan 1200
3528 BL Utrecht

Copyright 2021 by DNN corp