K.J. van Aerde en R.A. Doedens
Inleiding
Pathofysiologie
Klinisch beeld
Diagnostiek
Therapie
Profylaxe
Inleiding
Urineweginfecties (UWIs) zijn een van de meest frequent voorkomende bacteriële infectieziekten bij kinderen. De algehele prevalentie van een UWI bij kinderen die zich met koorts presenteren is 5 – 10%.1 Op de leeftijd van 16 jaar heeft 11.3% van de meisjes en 3.6% van de jongens een UWI doorgemaakt.2 Toch blijft de diagnose UWI bij kinderen lastig; met name jonge kinderen hebben vaak aspecifieke symptomen en het verzamelen van urine is niet altijd eenvoudig. Wanneer een UWI (met name pyelonefritis) niet wordt herkend en/of de behandeling met antibiotica niet (tijdig) wordt gestart kan dit leiden tot klinische verslechtering en op langere termijn resulteren in nierschade. Echter ook deze kans op permanente nierschade na een doorgemaakte urineweginfectie blijft moeilijk te voorspellen. Vesico-ureterale reflux en recidiverende urineweginfecties zijn hierbij belangrijke factoren, maar verklaren het ontwikkelen van permanente nierschade maar ten dele. Zo zijn er kinderen zonder reflux die na een eerste urineweginfectie nierschade ontwikkelen. Andersom ontwikkelen de meeste kinderen met -zelfs hooggradige- reflux geen permanente nierschade. Ook factoren zoals leeftijd, blaasfunctiestoornissen, obstipatie, vertraagde diagnostiek en behandeling van infecties en congenitale renale dysplasie lijken een rol te spelen.
Voor behandeling en follow up is het belangrijk om een onderscheid te maken tussen een cystitis en een acute pyelonefritis. Een cystitis wordt gedefinieerd als een UWI zonder koorts en een acute pyelonefritis als een UWI met koorts en/of gepaard gaand met duidelijke flankpijn.3
Terug naar boven
Pathofysiologie
De meeste urineweginfecties worden veroorzaakt door een grote familie van gram negatieve bacteriën: de Enterobacteriaceae. De meest voorkomende verwekker is Escherichia coli, maar ook Klebsiella, Proteus, Enterobacter en Citrobacter behoren tot deze familie en kunnen een UWI veroorzaken. Gram positieve verwekkers worden slechts in 5% gevonden. In veruit de meeste gevallen dringen bacteriën de urinewegen binnen via de urethra naar de blaas. Hierbij dient de darm, de vagina en de periurethrale mucosa als reservoir voor pathogene bacteriën. De afweer van de gastheer tegen UWI bestaat uit de mechanische kracht van de urine flow, antimicrobiële stoffen in urine, geproduceerd door de epitheelcellen van de blaas, eradicatie door neutrofielen en de excretie met afgestoten oppervlakkige epitheelcellen waaraan bacteriën gebonden zijn. Pathogenen zoals E. coli beschikken over 4 belangrijke groepen virulentie factoren die ze helpen bij het infecteren van de urinewegen: adhesines waarmee ze aan het epitheel binden, toxines, immuunmodulerende stoffen en factoren die belangrijk zijn bij de ijzer acquisitie.4
Voor uitgebreidere pathofysiologie en immunologie zie onderaan deze pagina.
Eén van de belangrijkste afweermechanismen van de gastheer is de mogelijkheid om de blaas regelmatig en compleet te ledigen. Er zijn verschillende condities waarbij dit proces verstoord is, met residu tot gevolg en een verhoogde kans op UWIs. Ten eerste zijn dit anatomische afwijkingen / aanlegstoornissen van de urinewegen: urethrakleppen, vesico-ureterale reflux en ureterocèle. Een tweede oorzaak zijn blaasfunctiestoornissen al dan niet in combinatie met obstipatie. Deze worden onderverdeeld in overactieve blaas, dysfunctional voiding en hypoactieve blaas. Met name bij de laatste twee klinische beelden treden vaak (recidiverende) UWIs op.5
Tabel 1. Verwekkers van urineweginfecties bij kinderen
|
VERWEKKER
|
OPMERKINGEN
|
|
Gramnegatieve bacteriën
Escherichia coli
Proteus spp.
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella oxitoca
Enterobacter
Serratia
|
Meest voorkomende gramnegatieve verwekker
Vooral bij jongens ouder dan 1 jaar
Hospital acquired of bij risicofactoren
Hospital ecquired of bij risicofactoren
|
|
Grampositieve bacteriën
Enterococcus spp.
Stafylococcus saprophyticus
Groep B streptococ
Stafylococcus aureus
|
Meest voorkomende grampositieve verwekker
Zelfzaam voor de puberteit
Bij neonaten
Cave abces elders
|
|
Overige
Candida spp.
Salmonella, Shigella, Campylobacter
Mycobacterium tuberculosis
Adenovirus, BK virus, CMV
Enterobius vermicularis
|
Bij blaaskatheters
Zeldzaam
Steriele pyurie
Acute hemorraghische cystitis bij immuun-gecompromitteerden
Dysurie en pyurie
|
Terug naar boven
Klinisch beeld
De klinische tekenen van een UWI kunnen met name bij jonge kinderen zeer aspecifiek zijn. Een praktische aanpak is om de symptomen onder te verdelen naar leeftijdsgroep: kinderen <3 maanden en kinderen >3 maanden in de preverbale en verbale fase (zie tabel 2).6
In de anamnese is het belangrijk om aandacht te besteden aan het mictiepatroon. Daarbij vraagt men naar de mictiefrequentie, de reactie op aandrang en de mictie zelf (straal, duur, pijnlijkheid). Bij incontinentie wordt gevraagd naar het patroon: hoeveelheden en tijdstip (overdag en/of ’s nachts). Ook moet men vragen naar het defaecatiepatroon; bij aanwijzingen voor obstipatie dient een behandeling ingesteld te worden. Verder kan de familie-anamnese informatief zijn: de incidentie van VUR bij broers en/of zussen van kinderen met VUR is 30 – 45%. Bij jonge kinderen vraagt men naar de bevindingen van prenataal echo-onderzoek. Bij elk kind met (klachten van) een UWI moet kindermishandeling in de differentiaal diagnose worden overwogen.
Specifieke zaken om op te letten bij het lichamelijk onderzoek zijn: temperatuur, bloeddruk, flankpijn, palpabele abdominale weerstanden (nieren, blaas, coprostase), onderzoek van de genitalia externa, wervelkolom afwijkingen, perianale sensibiliteit en reflexen (anusreflex en reflexen onderste extremiteiten).
Tabel 2. Leeftijdsgebonden klinische kenmerken passend bij een UWI
|
LEEFTIJDSGROEP
|
FREQUENTE SYMPTOMEN
|
|
INFREQUENTE SYMPTOMEN
|
|
<3 maanden
|
Koorts, braken, lethargie, prikkelbaarheid
|
Voedingsproblemen, groeistoornissen
|
Buikpijn, icterus, hematurie, stinkende urine
|
|
>3 maanden
preverbale fase*
|
Koorts
|
Buikpijn, braken, voedingsproblemen, flankpijn
|
Lethargie, hematurie, prikkelbaarheid, stinkende urine, groeistoornissen
|
|
>3 maanden
verbale fase*
|
Frequent plassen, pijnlijke mictie
|
Buikpijn, flankpijn, dysfunctioneel plassen, ophouden
|
Koorts, malaise, braken, hematurie, stinkende of troebele urine
|
* Tot en vanaf de leeftijd dat het kind de klachten goed mondeling kan aangeven
Bron: Richtlijn “Urineweginfecties bij kinderen” 2010 van o.a. de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Terug naar boven
Diagnostiek
Urine onderzoek
Bij klinische tekenen van een UWI wordt urine afgenomen voor diagnostiek. Middels dipstick onderzoek (leukocytenesterase en nitriet) en microscopie (leucocyten, bacteriën en gramkleuring) wordt gescreend of er sprake zou kunnen zijn van een UWI.
Bij zindelijke kinderen wordt midstream urine afgenomen: na terugtrekken van voorhuid of spreiden van labia en wassen van genitaal en perineum met water wordt urine opgevangen, nadat eerst een deel van de blaasinhoud is geleegd. Bij niet-zindelijke kinderen zijn 4 methoden beschreven om urine te verzamelen: een (echogeleide) suprapubische aspiratie (zie figuur 1), urethra katheterisatie, de clean catch methode en een plaszak. Bij de clean catch methode wordt het genitaal gewassen met water en wacht een ouder/verzorger met een steriel potje op spontane mictie: betrouwbaar en patiëntvriendelijk. Met de eerste 3 methoden is ook de kweek betrouwbaar, waarbij er niet veel verschil is wat betreft sensitiviteit en specificiteit. Met urine verzameld middels plaszak, kan alleen een UWI uitgesloten worden.
Figuur 1. Suprapubische aspiratietechniek. Bron: www.remotephcmanuals.com.au/publication/cpm/Collecting_urine.html
Een urinekweek is positief als er een rein-cultuur van een uropathogene bacterie ≥105 kolonie vormende eenheden per milliliter (KVE/ml) gevonden wordt. Bij een kweek met een groei tussen 104 en 105 KVE/ml of met een mengflora, bepaalt de kliniek of aanvullende diagnostiek (leukocyturie) het beleid. Als de urine ‘lege artis’ is afgenomen middels (echogeleide) blaaspunctie of via blaascatheter, wordt elke groei in de kweek als relevant beschouwd.
Terug naar boven
Beeldvormende diagnostiek
Beeldvormend onderzoeken kunnen worden gebruikt voor meerdere indicaties:
- Om anatomische afwijkingen van de nieren en urinewegen op te sporen
- Beoordelen van complicaties tijdens een UWI
- Beoordelen van nierschade na een doorgemaakte UWI
- Om aanwijzingen te vinden voor blaasfunctiestoornissen
Er zijn verschillende modaliteiten die hiervoor gebruikt kunnen worden:
Echografie
Door middel van echografie kan een indruk verkregen worden van de aanleg en grootte van de nieren en aanleg en eventuele verwijding van het pyelum en de ureter. Met name bij blaasfunctiestoornissen of verdenking lage obstructie is het belangrijk om de blaaswanddikte en residu na mictie te bepalen. Echografie heeft een plaats tijdens de acute infectie als de infectie atypisch verloopt, bijvoorbeeld een septische patiënt of bij nierfunctiestoornissen. Buiten de periode van infectie is kan een echo geïndiceerd zijn om anatomische afwijkingen van nieren en urinewegen op te sporen en om te kijken of er sprake kan zijn van blaasfunctiestoornissen.
Mictiecystografie
Bij een mictiecystogram wordt via een katheter contrast in de blaas gebracht. Middels doorlichting kan hiermee worden onderzocht of er sprake is van afwijkingen aan de urinewegen zoals vesico-ureterale reflux (VUR), een dubbelsysteem en/of uretrocèle. Op basis van de beelden kan de reflux onderverdeeld worden in graad 1 t/m 5 (zie figuur 2). Met name bij jongens is een laterale opname tijdens mictie zonder katheter belangrijk om een infravesicale obstructie (urethrakleppen) aan te tonen. Een mictiecystogram wordt gemaakt als er een verdenking is op (hooggradige) VUR, bijvoorbeeld omdat er hydronefrose was op de echo of een positieve familie-anamnese voor VUR.
Figuur 2. Gradatie van vesico-ureterale reflux.
- Graad 1: reflux alleen in de ureter
- Graad 2: reflux tot in de nier, zonder dilatatie
- Graad 3: dilatatie van de ureter en van het nierbekken, geen of zeer lichte dilatatie van de calices
- Graad 4: dilatatie van de ureter, het nierbekken en de calices, waarin de papillaire impressies nog wel zichtbaar zijn
- Graad 5: zeer sterke dilatatie van de ureter, het nierbekken en de calices, waarvan het merendeel geen papillaire impressies meer toont
Bron: VUR Grading Stages. Afbeelding © 2003 Fairman Studios, LLC
DMSA scintigrafie
Bij deze methode wordt met technetium-99m gelabeld dimercaptobarnsteenzuur (DMSA) intraveneus toegediend. Dit accumuleert binnen enkele uren in het nierparenchym en wordt vervolgens uitgescheiden. Door op verschillende momenten de radioactiviteit te meten wordt een indruk verkregen over de functie van de nieren (links en rechts vergelijken), eventuele parenchymdefecten en afvloedbelemmeringen (subpelviene (UPJ-)stenose). Een DMSA scan kan gemaakt worden in de acute fase van een pyelonefritis om doorbloedingsdefecten aan te tonen, echter wordt voor deze indicatie niet vaak gebruikt. 3 – 6 maanden na een doorgemaakte pyelonefritis wordt deze scan ingezet om littekens of dysplasie van de nieren op te sporen en om de functieverdeling en afvloed van de nieren te beoordelen.
Renografie
Hierbij wordt technetium-99m gelabeld mercaptoacetyltriglycine (MAG3) intraveneus toegediend en de uitscheiding van de radioactiviteit gemeten. De nierfunctie en de urineafvloed via de ureteren kan hiermee beoordeeld worden en links en rechts met elkaar vergeleken. Een renogram wordt vooral gemaakt bij een verdenking op een obstructie van de hogere urinewegen zoals een subpelviene (UPJ-)stenose.
Functieonderzoek
Bij patiënten met blaasfunctiestoornissen kunnen functieonderzoeken aanvullende informatie geven naast een goede mictieanamnese, met een mictielijst, waarop bijgehouden wordt hoeveel het kind plast en wanneer er aandrang of pijn is. Poliklinisch kan gebruik gemaakt worden van Uroflowmetrie. Hierbij wordt door in een uroflowmeter te plassen, de urineflow (in milliliter per seconde op de y-as) uitgezet tegen de tijd (in seconden op de x-as). Het mictiepatroon kan hiermee goed in kaart gebracht worden. Bij aanvullend urodynamisch onderzoek wordt een drukmeter ingebracht in blaas en anus terwijl middels EMG de activiteit van de bekkenbodemspieren wordt gemeten. Bij het vullen van de blaas met steriel water via de katheter kunnen drukken en tonus van bekkenbodem gemeten worden vóór en tijdens mictie.
Terug naar boven
Therapie
Er is inmiddels veel literatuur over de optimale behandeling van een UWI bij kinderen waaronder meerdere Cochrane reviews die regelmatig een update krijgen.8-10 Alvorens te starten met behandeling moet men bedenken of er bij de patiënt sprake is van een cystitis of acute pyelonefritis.
Een cystitis kan met een korte kuur antibioticum (2 – 4 dagen) behandeld worden met middelen die een goede dekking hebben voor de vaak voorkomende verwekkers. Hiervoor is trimethoprim geschikt, maar ook middelen die niet in het nierparenchym komen, zoals nitrofurantoïne.
Bij een acute pyelonefritis is het advies om langer te behandelen (10 – 14 dagen). Er is geen verschil in effectiviteit gevonden tussen (deels) intraveneuze therapie of een orale kuur. Bij kinderen <3 maanden, of als orale inname van antibiotica niet mogelijk is, wordt aangeraden om intraveneus te starten. Middelen die gebruikt kunnen worden zijn augmentin of een tweede of derde generatie cefalosporine. Amoxicilline kent inmiddels een resistentie-percentage voor Enterobacteriaceae van ruim 30% en is daarom geen middel van eerste keus. Er is nog niet voldoende literatuur om ook bij een acute pyelonefritis korter dan 10 dagen te behandelen. De antibioticum keus wordt aangepast aan het lokale resistentiepatroon.
Terug naar boven
Profylaxe
Ter voorkoming van urineweginfecties wordt soms langdurig profylactisch antibiotica voorgeschreven. Met name bij zeer frequent recidiverende UWIs en bij hooggradige reflux (≥graad 3) kan dit gebruikt worden. Hierbij worden middelen gebruikt als cotrimoxazol, trimethoprim of nitrofurantoïne. Dit lijkt een significant effect te hebben met een vermindering van het aantal recidief UWIs, onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van VUR. De effecten van profylaxe op het optreden van nierschade zijn echter minder duidelijk. Ook is er een risico op het uitselecteren van resistente micro-organismen.10-12
Bij patiënten met een hoog risico op recidieven van UWIs; bijvoorbeeld hooggradige reflux, of reflux in combinatie met blaasfunctiestoornissen is profylactische antibiotica zeker te overwegen. Patiënt en behandelaar moeten zich realiseren dat “doorbraak infecties” voor kunnen komen en dat er een risico is op het ontwikkelen van resistentie. Het lijkt verstandig de indicaties voor het gebruik van profylaxe bij patiënten regelmatig te evalueren.
Terug naar boven
Uitgebreide informatie: pathofysiologie en immunologie
In de blaas bindt de bacterie aan het epitheel. E. coli doet dit middels type 1 fimbriae die essentieel zijn voor het koloniseren van de lagere urinewegen en middels P fimbriae die belangrijk zijn voor kolonisatie en infectie van de hogere urinewegen. Na binding aan het epitheel dringt de bacterie de cel binnen en start met vermenigvuldigen. In het acute stadium vormen zich meerdere “intracellular bacterial communities”: hoopjes van geïnfecteerde cellen met bacteriën. Verschillende toxinen, met name het endotoxine lipopolysaccharide (LPS) beschadigen de epitheelcellen. Later worden de cellen dieper in de mucosa ook beschadigd, maar niet geïnfecteerd: hier kunnen bacteriën zich nestelen en een recidief veroorzaken. Middels flagella kunnen bacteriën als E. coli tegen de stroom van de ureteren in bewegen en zo de nieren bereiken. Vanuit de nieren kunnen bacteriën in de bloedbaan komen, men spreekt dan van een urosepsis.
Eén van de eerste reacties van het blaasepitheel bij een UWI is om geïnfecteerde epitheelcellen middels een apoptose proces af te stoten. Een immuunrespons met upregulatie van cytokine en chemokine productie wordt geïnitieerd door herkenning van antigenen door Pathogen Recognition Receptors: Toll-like receptor 4 (TLR4). Deze laatste herkent het bacterieel LPS en TLR5 de flagella. Bepaalde typen capsulaire K-antigenen en bepaalde typen LPS O-antigenen kunnen de immuunrespons beïnvloeden middels zowel remming van cytokine en chemokine productie als killing door complement en fagocytose: een proces dat serum resistentie genoemd wordt.
Verschillende studies hebben aangetoond dat er een omgekeerde relatie is tussen virulentie factoren en de aanwezigheid van predisponerende factoren voor recidiverende UWIs zoals vesico-ureterale reflux of blaasfunctiestoornissen. Dit betekent dat ook de minder virulente stammen toch een UWI kunnen veroorzaken bij patiënten met deze predisponerende factoren.5
Terug naar boven
Literatuur
- Shaikh N, Morone NE, Bost JE et al. Prevalence of urinary tract infection in childhood: a meta-analysis. The Pediatric Infectious Disease Journal 2008.
- Coulthard MG, Lambert HJ, Keir MJ. Occurrence of renal scars in children after their first referral for urinary tract infection. British Medical Journal 1997.
- Keren R. Imaging and treatment strategies for children after first urinary tract infection. Curr Opin Pediatr 2007.
- Lüthje P, Brauner A. Virulence factors of uropathogenic E. Coli and their interaction with the host. Adv Microb Physiol 2014.
- Richtlijn Incontinentie bij kinderen. o.a. de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde 2010.
- Richtlijn Urineweginfectie (UWI) bij kinderen. o.a. de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde 2010.
- Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS et al. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2014.
- Fitzgerald A, Mori R, Lakhanpaul M et al. Antibiotics for treating lower urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2012.
- Williams G, Craig JC. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2011.
- RIVUR Trial Investigators, Hoberman A, Greenfield SP et al. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. N Eng J Med. 2014.
- Craig JC, Simpson JM, Williams GJ et al. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. N Eng J Med 2009.
- Hogan J, Mahjoub F, Larakeb AS et al. Escherichia coli virulence patterns may help predict vesicoureteral reflux in paediatric urinary tract infections. Acta Paediatr 2015.