Charles C. Obihara en Elisabeth H. Schölvinck

 

Inleiding

Transmissie en pathogenese

Anamnese en klinische verschijnselen

Diagnostiek

Differentiële diagnose van TB

Diagnostiek naar infectie met M.tb

Diagnostiek naar tuberculeuze ziekte

Behandeling

Preventie

 

 

Inleiding

 

Tuberculose (TB) wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Eén derde van de wereldbevolking is geïnfecteerd met M. tb. 

De World Health Organization (WHO) schat dat in 2015 10,4 miljoen mensen TB kregen, waarvan 1 miljoen kinderen <15jr. Hiervan overleden 1,8 miljoen mensen waaronder 170.000 kinderen. In 2014 bedroeg de incidentie van TB in Nederland 5,1/100.000 voor de gehele bevolking¹. In totaal waren er 823 geregistreerde TB-patiënten, waarvan 42 kinderen (< 15 jaar). Bijna driekwart van het aantal tbc-patiënten in 2015 in Nederland was geboren in het buitenland².

M.tb resistentie voor 1^e-lijns anti-tuberculeuze therapie is wereldwijd toenemend een probleem.

 

Terug naar boven

 

 

Transmissie en pathogenese

 

Besmetting met M. tb gebeurt vrijwel altijd aërogeen. De kans op besmetting is afhankelijk van de hoeveelheid mycobacteriën in de ingeademde lucht, de intensiteit van contact met een besmettelijke persoon en de plaats (kleine en/of slecht geventileerde ruimte) waar het contact heeft plaatsgevonden. Een uitzondering op aërogene transmissie is verticale transmissie, wanneer het kind hematogeen via de placenta wordt besmet.

Na aërogene transmissie nestelt M.tb zich in de eindstandige luchtwegen en vormt een klein parenchymateus infiltraat (Ghonfocus). De bacteriën vermenigvuldigen zich en gaan naar de regionale lymfeklieren. Het Ghonfocus en de lymfeklieren vormen na 4-6 weken het primaire complex. Hierna zijn er in principe een aantal mogelijkheden³:

• Primaire TB: Het primaire complex wordt onvoldoende beheerst en leidt tot primaire intrathoracale tuberculose, de eerste pathologische uiting hiervan is mediastinale lymfadenopathie. Longbetrokkenheid wordt bij deze vorm van TB bepaald door toenemende bronchusobstructie en dientengevolge aantasting van het longparenchym, maar er is weinig groei van mycobacteriën en primaire TB is meestal niet besmettelijk.
• Primair gedissemineerde TB: Vanuit het Ghonfocus vindt hematogene verspreiding van mycobacteriën plaats leidend tot extrathoracale ziekte, zoals miliaire tbc, tuberculeuze meningitis (TBM), osteomyelitis etc. In het geval van congenitale TB, zit het Ghonfocus in de leverhilus en verspreiden de mycobacteriën zich ook hematogeen.
• Beheersing van infectie met M.tb, waarbij het primaire complex wordt opgeruimd en symptoomloos geneest, maar latent mycobacteriën aanwezig kunnen blijven: Latente TB Infectie (LTBI). Per definitie is dan de Mantoux huidtest positief.           
• Postprimaire TB: Door re-infectie of reactivatie van latente M.tb ontstaat postprimaire TB met parenchymateuze afwijkingen in de longen met holtevorming en necrose met veel mycobacteriën. Dit is de besmettelijke vorm van longtuberculose.

De kans op ontwikkeling van TB na infectie met M.tb wordt grotendeels bepaald door de status van het immuunsysteem,  leeftijd en algemene conditie.^3,4

 

Tabel 1. Leeftijd-specifieke risico voor TB na primaire infectie met M.tb in immuuncompetente kinderen

Leeftijd bij primaire infectie met M.tb	Risico op TB
<1 jaar	50%
1-2 jaar	20-25%
2-5 jaar	5%
5-10 jaar	2%
>10 jaar	10-20%

 

 

Primaire TB wordt vooral gezien bij kinderen < 12jr, postprimaire TB bij mensen vanaf de adolescente leeftijd. De redenen hiervoor zijn niet geheel opgehelderd, maar hebben zeker ook te maken met immuuncompetentie.

 In geval van een echte immuundeficiëntie, stijgt het risico op ontwikkelen van TB evenredig met de ernst van de (cellulaire) afweerstoornis. Voorbeelden hiervan zijn mensen met een onbehandelde HIV infectie en patiënten die met biologicals (met name TNF-α antagonisten) of oncolytica behandeld worden en sommige primaire imuundeficiënties.

 

Terug naar boven

 

 

Anamnese en klinische verschijnselen

 

De belangrijkste aanwijzing in de anamnese is contact met een besmettelijke TB patiënt. Daarnaast zijn afkomst of reizen uit een land met een hoge incidentie voor TB risicofactoren.

De klachten zijn afhankelijk van de locatie van de ziekte, maar kunnen ook aspecifiek zijn zoals “failure to thrive” bij jonge kinderen of algehele malaise met of zonder (matige) temperatuurverhoging. Primaire intrathoracale TB manifesteert zich meestal door hoesten, niet reagerend op antibiotica en/of luchtwegverwijders. Er is weinig sputumproductie, hetgeen jonge kinderen in het algemeen ook niet kunnen ophoesten. Met name bij pre-adolescente kinderen kan er pleuraeffusie bijkomen. In het geval van miliaire TB in de longen zijn patiënten algemeen zieker met hoge koorts. De kliniek van primaire extrathoracale TB, inclusief extrathoracale lymfeklieren, wordt bepaald door de locatie van de infectie in de verschillende organen. Tuberculeuze meningitis (TBM) is de meest voorkomende en aggressieve extrathoracale vorm van TB op de (jonge) kinderleeftijd en manifesteert zich in eerste instantie met, vaak subtiele, meningeale prikkelingsverschijnselen en temperatuursverhoging. Op het moment van diagnose is vaak al permanente schade ontstaan. Postprimaire TB wordt gekenmerkt door progressief en productief hoesten, eveneens niet reagerend op gangbare antibiotica. De koorts is niet hoog of afwezig, de patiënt valt af en kan last hebben van nachtzweten.

 

Terug naar boven

 

 

Diagnostiek

Diagnostiek naar infectie met M.tb

Huidtesten (Mantouxtest)

De  meest  gebruikte  en  best  gestandaardiseerde huidtest  is  de  test  volgens  Mantoux,  waarbij  0.1 ml van injectievloeistof die 5  tuberculine-eenheden (TU) PPD  bevat, intradermaal  wordt  ingespoten. 48-72 uur later wordt de transverse diameter van induratie (niet de roodheid) gemeten. Een  correcte  technische  uitvoering  van  de  Mantouxtest  vereist  (bij)scholing  en  ervaring  en  de testpersoon  moet  48-72  na  het  zetten  van  de  test terugkomen  voor  het  aflezen.  De induratie  is  immunologisch  gezien  een  vertraagde overgevoeligheidsreactie en wordt 6-8 weken (soms tot  3 maanden) na een infectie  met M. tb positief.  Immuunsuppressie  als  gevolg  van  medicijngebruik,  chronische ziekten, immuundeficiënties  en  ondervoeding, maar ook recent doorgemaakte infecties (waterpokken en mazelen) en jonge leeftijd (<1 jaar) kunnen anergie veroorzaken waardoor de mantoux test fals-negatief kan zijn. De belangrijkste beperking van de tuberculine huidtest is dat deze onvoldoende discrimineert tussen een infectie met M. tb, andere mycobacteriën of recente BCG vaccinatie.

 

Tabel 2. Interpretatie van Mantoux huidtest

Induratie	Positief indien;
> 5 mm	kinderen in zeer nauw contact met persoon met bewezen of sterk vermoeden op tuberculose kinderen met afweerstoornissen of ernstige ondervoeding kinderen met verdenking op tuberculose o.b.v. klinische symptomen en/of afwijkingen bij beeldvormend onderzoek
> 10 mm	kinderen met grote kans op gedissemineerde infectie (<5jr, onderliggende aandoeningen) kinderen met verhoogd risico op blootstelling aan M. tb (geboren in of reizend door endemisch gebied); ook indien BCG gehad.
15 mm	kinderen > 4 jaar zonder additionele risicofactoren voor gedissemineerde ziekte

 

 

Interferon-γ release assays

Interferon-γ release assays (IGRA’s)  zijn in vitro testen die  gebruik  maken van  het  feit  dat  IFN-y in  de  immunologische  respons  op  mycobacteriële antigenen  een  centraal  cytokine  is. M.tb produceert antigenen zoals het ‘early secretory antigenic target-6’ (ESAT-6) en ‘culture filtrate protein 10’  (CFP10), die bij immunologisch gezonde personen aanleiding geven tot IFN-y productie.  Op  dit  moment  zijn  2  commerciële tests in de handel: de QuantiFERON®-TB Gold  en  de  T.Spot.TM TB.  De  QuantiFERON®-TB Gold-test  is  in  essentie  een  in  volbloed  uitgevoerde test, waarbij IFN-y middels een ELISA in het supernatant van de celkweek gemeten wordt. Bij de T.Spot.TM TB-test  wordt  in  geïsoleerde  lymfocyten IFN-y in  geactiveerde  T-cellen gekwantificeerd  via een ELISPOT-techniek. Een nadeel van de huidtest (de proefpersoon moet terugkomen) wordt met deze in vitro testen omzeild, maar laboratoriumeisen, technische interpretatie en kosten zorgen voor andere operationele uitdagingen. Voor  routine  diagnostische  toepassing zijn IGRA’s nog  onvoldoende gevalideerd in endemisch verschillende populaties, zeker bij kinderen < 5jr. Evenzeer geldt, dat ook IGRA’s niet betrouwbaar zijn bij mensen die om enige reden immuungecomprommiteerd zijn.

Het is van belang te benoemen dat een positieve Mantoux of  IGRA alleen infectie met M.tb, maar geen tuberculeuze ziekte aantoont. Wanneer één of beide testen positief zijn, zijn ze van aanvullende waarde voor de diagnostiek van TB, waarbij wel rekening moet worden gehouden met het feit dat ze beiden vals-negatief kunnen zijn in het acute stadium van ziekte³.

 

Diagnostiek naar tuberculeuze ziekte

Microbiologie

Een van de belangrijkste diagnostische problemen van TB op de kinderleeftijd is dat het afnemen van sputum lastig is bij jonge kinderen: Er is weinig sputumproductie en ze slikken  het  meestal  door.  Het  induceren  van  sputum met hypertoon zout en afnemen van naso-faryngeale spoelsel zijn in researchsetting aanvullend gebleken, maar hun waarde in de praktijk is nog steeds een onderwerp van discussie, evenals de potentiële meeropbrengst van een (invasieve)  bronchoalveolaire  lavage  bij kinderen⁴.  Nuchtere maaginhoud, afgenomen voordat de patiënt wakker wordt, blijkt  nog  steeds  één  van  de meest  optimale monsters van kinderen met intrathoracale afwijkingen. Extrathoracale lymfadenopathie leent zich voor het afnemen  van  biopten.  Hierbij  moet  gestreefd  worden  naar  een excisiebiopsie, omdat een incisiebiopsie vaak aanleiding  geeft  tot  fistelvorming. Dunne naald-biopsieën zijn in geoefende handen een redelijk en minder invasief alternatief, maar leveren regelmatig te weinig representatief materiaal op. Ook bij de verdenking op TB in andere extrathoracale organen is biopsie of punctie aangewezen. In geval van TBM is een LP aangewezen, maar deze is vaak niet diagnostisch en ook de kweek kan negatief blijven. Naast  de  moeilijkheden  bij  het  verkrijgen  van  representatief  materiaal,  is  een belangrijk  obstakel  in  de  diagnostiek bij jonge kinderen het  feit  dat  de “bacteriële load” in het algemeen gering is. 

Directe microscopie: Ziehl-Neelsen en auramine kleuringen kunnen op alle materialen worden verricht, maar maken geen onderscheid tussen M. tb en niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM).

Kweek: Kweken van M.tb kan lang duren, gemiddeld 4 tot 8 weken met speciale mycobacteriële voedingsbodems, zoals die van Löwenstein-Jensen. Nieuwere, op vloeibare media gebaseerde technieken, zoals de geautomatiseerde BACTEC MGIT®-methode, zijn vaak sneller. Een positieve kweek is de gouden standaard voor de diagnose TB en geeft de mogelijkheid om het volledige resistentiepatroon te bepalen.

Moleculaire technieken: Met behulp van Polymerase Chain Raction (PCR) kan TB tegenwoordig in een vroeger stadium worden gediagnosticeerd. Sensitiviteit en specificiteit voor zijn vrij hoog, respectievelijk 84% en 99%, maar ook  afhankelijk van bacteriële load. Een belangrijke technische  aanwinst is de Xpert MTB/RIF, een geautomatiseerde real time PCR, voor detectie van M.tb én Rifampicine resistentie.

 

Beeldvorming

Thoraxfoto. Een thoraxfoto in 2 richtingen is voor de mediastinale en paratracheale lymfadenopathie  met of zonder longparenchym- of bronchiale afwijkingen het eerst aangewezen beeldvormend onderzoek. Een long CT scan  is sensitiever, maar heeft het nadeel van grotere stralenbelasting en de noodzaak om jonge kinderen te sederen. Beide methoden zijn niet erg specifiek op de kinderleeftijd. Bij  (verdenking  op)  TBM  is  CT-scan  of  MRI-onderzoek  met  contrast  van  de  hersenen  aangewezen,  waarop  de mate van hydrocefalus kan worden beoordeeld en afwijkingen  vooral  basaal  worden  gevonden. Voor TB in andere organen is de keuze van aanvullend onderzoek afhankelijk van de lokalisatie.

 

Pathologie

Wanneer een representatief biopt afgenomen is bij een niet immuun-gecomprommiteerde patiënt is granulomateuze ontsteking met centrale necrose en Langerhans-reuscellen het klassieke pathologische substraat van TB.

 

Terug naar boven

 

 

Differentiële diagnose van TB

 

Intrathoracale tuberculose: Pneumonie (door bacteriële, virale, mycotische  of parasitaire micro-organismen), lymfatische maligniteiten, systeemziekten met pulmonale betrokkenheid en andere zeldzame (aangeboren) long- of mediastinale aandoeningen.

Extrathoracale tuberculose: Afhankelijk van de lokalisatie van de ziekte. Bij de differentiaal diagnose van perifere lymfadenopathie/adenitis horen infecties met virussen (o.a. EBV en CMV), banale bacteriën (o.a. streptokokken en stafylokokken), andere niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM), Bartonella henselae infectie), toxoplasmose en ook maligniteiten.

 

Terug naar boven

 

 

Behandeling

 

We onderscheiden profylactische en curatieve behandelingen (tabel). De standaardtherapie voor TB met een normaal gevoelige bacterie bestaat uit een initiatiefase van 2 maanden met 3-4 middelen en een continuatiefase met 2 middelen van minimaal 4 maanden, afhankelijk van de locatie van ziekte⁵. Toevoegen van pyridoxine bij kinderen die INH krijgen wordt geadviseerd bij adolescenten, kinderen met risico op voedingsdeficiënties en patiënten met paresthesie. Bij gelijktijdig gebruik van INH en rifampicine is de kans op levertoxiciteit verhoogd.

Een toenemend probleem is de ontwikkeling van M.tb resistentie. In het geval van resistente M.tb wordt geadviseerd contact op te nemen met een ter zake deskundige  voor therapieadvies⁶.

 

Tabel 3.  Antimicrobiële therapie voor TB door normaal gevoelige M.tb  bij kinderen

KLINISCHE MANIFESTATIE VAN TUBERCULOSE	ANTIBIOTICA	DUUR VAN BEHANDELING
M. tuberculosis expositie of latente M. tuberculosis infectie (LTBI)*	Isoniazide (INH) profylaxe	6 maanden
Pulmonale tuberculose of perifere tuberculeuze lymfadenopathie (voor HIV negatieve kinderen uit landen met lage prevalentie van HIV of INH resistentie)	3-middelen combinatie: Isoniazide (INH) Rifampicine Pyrazinamide	6 maanden 6 maanden 2 maanden
1. Pulmonale tuberculose (voor kinderen uit landen met hoge prevalentie van HIV of INH resistentie) 2. Gegeneraliseerd extrapulmonale tuberculose (o.a. miliaire tuberculose) 3. TB meningitis	4-middelen combinatie: Isoniazide (INH) Rifampicine Pyrazinamide Ethambutol	6 maanden 6 maanden 2 maanden 2 maanden
Osteoarticulaire tuberculose (o.a. tuberculeuze osteomyelitis/artritis)	4-middelen combinatie: Isoniazide (INH) Rifampicine Pyrazinamide Ethambutol	12 maanden 12 maanden 2 maanden 2 maanden
Chronische en Multi drug resistente (MDR) tuberculose	Contact opnemen met een deskundige

* Alternatief therapieschema: Isoniazide en Rifampicine gedurende 3 maanden.

 

Tabel 4. Aanbevolen doseringen voor de behandeling van tuberculose bij kinderen

Isoniazide (H)	10 mg/kg (7–15 mg/kg)	maximale dagdosis 300 mg
Rifampicine (R)	15 mg/kg (10–20 mg/kg)	maximale dagdosis 600 mg
Pyrazinamide (Z)	35 mg/kg (30–40 mg/kg)
Ethambutol (E)	20 mg/kg (15–25 mg/kg)

 

Het toevoegen van prednisolon aan de tuberculostatica is geïndiceerd wanneer er sprake is van een TBM en heeft een gunstig effect op zowel de mortaliteit als morbiditeit.  Prednisolon kan overwogen worden bij ernstige miliaire tuberculose of endobronchiale obstructie, pleura- en pericardeffusie. De dosering van prednisolon is 2 mg/kg per dag gedurende 4 tot 6 weken, waarna de dosis over 2 tot 4 weken op geleide van het behandeleffect wordt verminderd.

Het belangrijkste praktische probleem bij de toediening van medicatie aan jonge kinderen is dat men afhankelijk is van drankjes, die geweigerd en uit- gespuugd kunnen worden, maar ook niet voor alle middelen beschikbaar zijn. Daarnaast moet de geleide verantwoordelijkheid voor langdurige medicatie-inname door ouders/verzorgers een punt van aandacht zijn. Maagsondes en/of ‘direct observed therapy’ (DOT), via de tuberculoseafdeling van de GGD, kunnen hierbij uitkomst bieden.

 

Terug naar boven

 

 

Preventie

 

Bacille Calmette-Guérin (BCG) is een levend verzwakt vaccin met  Mycobacterium bovis. BCG vaccinatie is redelijk effectief (80%) in het reduceren van gedissemineerde tuberculose en gerelateerde complicaties bij jonge kinderen.  De effectiviteit tegen post-primaire TB is veel lager. In landen waar tuberculose endemisch voorkomt, wordt BCG vaccinatie toegediend aan neonaten. In Nederland is BCG vaccinatie niet opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma, maar wordt geadviseerd en vergoed voor kinderen <12 jaar, indien één van de ouders komt uit een land met een hoge incidentie van tuberculose. Bijwerkingen van het levend verzwakte BCG-vaccin bij kinderen met een gedeprimeerd immuunsysteem zijn goed beschreven. Het advies is geen BCG vaccinatie te geven aan hiv-geïnfecteerde kinderen⁷. 

Een andere vorm van (lange termijn) preventie, is de profylactische behandeling na expositie bij een kind <5jr vanwege het hoge risico op ontwikkelen van ziekte of bij aangetoonde LTBI.  

Voor alle patiënten die, in verband met onderliggend lijden, biologicals (met name TNF-α blokkers) moeten krijgen, geldt het advies vooraf te screenen op LTBI, vanwege de sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van TB tijdens zulke therapie.

Wereldwijd hebben hiv-geïnfecteerde kinderen een hoge kans op TB, ook omdat zij vaak meer M.tb geïnfecteerde volwassenen in hun omgeving hebben. Preventieve maatregelen met chemoprofylaxe blijken effectief en veilig, maar de implementatie hiervan is moeilijk in landen waar geld en middelen schaars zijn.

 

Terug naar boven

 

 

---

Literatuur

 

1. WHO. Fact sheet Tuberculosis. Oct 2016
2. E. Slump, Erkens CGM, van Hunen R, Schimmel HJ, van Soolingen D, Teirlinck AC, de Vries G. Tuberculose in Nederland 2014. Surveillance rapport. RIVM-rapportnummer 2015-0168
3. Perez-Velez AM, Marais BJ. Tuberculosis in children. NEJM 2012
4. Pollock L, Basu Roy B, Kampmann B. How to use: interferon γ release assays for tuberculosis. Arch Dis Child Educ Pract Ed  2013
5. Connel TG, Zar, HJ, Nicoll MP. Advances in the Diagnosis of Pulmonary Tuberculosis in HIV infected and HIV Uninfected Children. JID 2011
6. WHO. Guidance for national programmes on the management of Tuberculosis in children. 2014 
7. Seddon JA, Godfrey-Fausset P, Hesseling A, Gie, RP, Beyers N, Schaaf, HS. Management of children exposed to multi-drugresistant Mycobacterium tuberculosis. Lancet Infect Dis 2012 
8. Revised BCG vaccination guidelines for infants at risk for HIV infection. Weekly Epidemiological Record 2007

 

 

---