Erica van den Akker
 

Introductie

Puberteitsonwikkeling komt op gang door toename van pulsatiele afgifte van gonadotrofines door de hypothalamus en de hypofyse aan de bloedbaan (Figuur 1). De gonadotrofines stimuleren de gonaden tot afgifte van geslachtshormonen. De start van de puberteit wordt gekenmerkt door borstontwikkeling bij meisjes en groei van de testis ≥ 4 ml bij jongens. De leeftijd waarop normale puberteit zich ontwikkelt  wordt weergegeven in tabel 1.

 

Pubertas praecox

Definitie

Pubertas praecox is te vroeg optredende puberteit. Voor meisjes betekent dit het begin van borstontwikkeling voor de 8^e verjaardag. Bij jongens betekent dit het begin van toename van testisvolume groter of gelijk aan 4 ml voor de 9^e verjaardag.

Een belangrijke stap in de diagnose van vroegtijdige puberteit bij meisjes is het onderscheid tussen premature thelarche en pubertas praecox. Premature thelarche is een onschuldige, idiopathische aandoening die zich manifesteert door borstontwikkeling  voor de puberteit zonder andere tekenen van oestrogeen effect zoals lengtegroeiversnelling of voorlopende botrijping.

Pubertas praecox kan worden ingedeeld in 2 categorieën: centrale of perifere pubertas praecox. Centrale pubertas praecox is het gevolg van voortijdige activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadan as. Perifere pubertas praecox is het gevolg van voortijdige geslachtshormoon secretie door de gonaden of bijnieren zonder gonadotrofine stimulatie.

 

Incidentie

Bij de meerderheid van de kinderen met een verstandelijke beperking verloopt de fysieke ontwikkeling tijdens de puberteit min of meer normaal. In vergelijking tot de incidentie van pubertas praecox in de algemene bevolking (ongeveer 1: 10.000 kinderen) komt te vroeg optredende puberteit bij kinderen met een meervoudige beperking ongeveer 20x vaker voor. De pubertas praecox treedt vaker op in meisjes dan in jongens. Vooral in aandoeningen waarbij verhoogde hersendruk optreedt, is het risico op centrale pubertas praecox verhoogd.

Vele stoornissen van het CZS geven een verhoogd risico op vroege puberteit.  Voorbeelden van stoornissen die gepaard kunnen gaan met een meervoudige beperking, die een verhoogd risico geven op (te) vroege centrale puberteit:

• traumatisch hersenletsel
• geboorte asfyxie
• cerebrale infecties, zoals encefalitis en meningitis
• neurofibromatose
• tubereuze sclerose
• syndroom van Down
• Fragiele X syndroom
• meningomyelocèle, spina bifida

 

Bij pubertas praecox in kinderen met een meervoudige beperking wordt meestal geen (andere) onderliggende aandoening als oorzaak voor de te vroege puberteit gevonden. Toch moet men ook in deze groep kinderen alert blijven op symptomen van ruimte innemende processen in cerebro en bij twijfel een MRI van het hypofyse-gebied verrichten.

 

Klachten

De kenmerken van te vroege puberteit zijn ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken,  lengtegroeiversnelling met voorlopende botrijping met kleine eindlengte tot gevolg. Pubertas praecox heeft ook psychosociale gevolgen. 

Diagnostiek

Het vaststellen van centrale pubertas praecox kan met behulp van een GnRH- test (Lucrintest, LHRH test of decapeptyltest).
 

Behandeling

Redenen voor behandeling ter remming van de puberteit zijn het voorkomen van kleine eindlengte en psychosociale redenen. Het  voorkomen van kleine eindlengte kan reden zijn voor behandeling maar is geen dwingende reden, aangezien kleine eindlengte soms als voordelig wordt ervaren als kinderen veel getild moeten worden.

Ook psychosociale gevolgen kunnen reden voor behandeling zijn. Hormonale veranderingen in de puberteit kunnen het gedrag beïnvloeden met stemmingswisselingen, seksueel grensoverschrijdend gedrag of agressief gedrag tot gevolg. Vooral bij kinderen met een sociaal-emotionele achterstand kan het nodig zijn om de puberteit uit te stellen. Als seksueel grensoverschrijdend gedrag ontstaat dan kan dit het risico op seksueel misbruik verhogen in deze al zo extreem kwetsbare groep. Menstruaties kunnen  stressvol zijn voor de adolescent met een meervoudige beperking omdat zij het bloedverlies soms niet begrijpt. Daarnaast kan de lichamelijke verzorging en hygiëne rondom een menstruatie zorg-intensief en moeizaam zijn. Het optreden van (te) vroege menarche kan daardoor ongewenst zijn. Remming van puberteit is geen behandeling voor menstruatieregulatie. Voor medicamenteuze opties ten aanzien van menstruatie regulatie verwijzen wij naar het hoofdstuk menstruatie stoornissen.

De behandeling van centrale pubertas praecox kan middels medicamenteuze remming van de puberteit met een LHRH-agonist. Hiervoor zijn diverse middelen beschikbaar. De meest gebruikte preparaten zijn het 4-wekelijks  (Lucrin® depot 3,75 mg of Decapeptyl®) of het 12-wekelijks depot (Lucrin® depot 11,25 mg). Meestal wordt de behandeling gedurende enkele jaren voortgezet totdat de puberteit weer door kan zetten op een fysiologische leeftijd. Langduriger remming van de puberteit tot buiten de fysiologische leeftijd wordt afgeraden vanwege de gunstige effecten die oestrogenen hebben onder andere op de botdichtheid.

 

Pubertas tarda

 

Definitie

Pubertas tarda is te laat optredende puberteit. De definitie van te laat optredende puberteit is voor meisjes begin van borstontwikkeling na de 12^e verjaardag en voor jongens het begin van toename van testisvolume > of gelijk aan 4 ml na de 14^e verjaardag.
 

Incidentie

Vertraagde puberteit of niet in de puberteit komen, komt vaker voor bij kinderen met een meervoudige beperking dan in de algemene bevolking.  Pubertas tarda komt wel voor bij aandoeningen waarbij aangeboren anatomische afwijkingen in de cerebrale midline of aan de hypofyse bestaan, zoals septo-optische dysplasie.

Pubertas tarda kan het gevolg zijn van een fysiologische late rijping of pathologisch hypogonadisme. Dit laatste komt vaker voor bij bepaalde syndromen, zoals CHARGE, Prader Willi of Kallman syndroom. Bij Prader-Willi syndroom start de puberteit wel, maar kan stagneren.

Indien sprake is van hypogonadotroop hypogonadisme dient de overige hypofysefunctie ook geëvalueerd te worden.

Klachten

Kenmerken van pubertas tarda zijn uitblijvende secundaire geslachtskenmerken, uitblijvende groeispurt met achterblijvende botrijping en soms kleine lengte tot gevolg. 

Pubertas tarda heeft op langere termijn  een negatieve invloed op de  botdichtheid ten gevolge van de testosteron of oestrogeen deficiëntie.  Kinderen met meervoudige beperkingen hebben al een verhoogd risico hebben op osteoporose, waardoor vroegtijdig onderkennen en behandelen van pubertas tarda wenselijk is. De pubertas tarda onbehandeld laten is geen optie.

Diagnostiek

Basisdiagnostiek bij pubertas tarda richt zich op het onderscheiden van hypogonadotroop hypogonadisme ten opzichte van hypergonadotroop gonadisme. De aanvullende diagnostiek betreft bepaling van LH, FSH, inhibine B, AMH, testosteron of oestradiol. Indien LH en FSH verhoogde waarden (> 10 U/L) laten zien is aanvullend onderzoek naar onderliggende pathologie op het niveau van de gonaden nodig en is overleg en/of verwijzing naar een kinderarts endocrinoloog geïndiceerd. Voor het onderscheid tussen fysiologisch late rijper en hypogonadotroop hypogonadisme zijn de eventueel aanvullende (functie) testen vaak onvoldoende discriminatief maar wel belastend voor de patient. Daarom wordt er in de praktijk vaak voor gekozen om de puberteit te induceren gedurende 3-6 maanden en daarna het spontaan beloop af te wachten.
 

Behandeling
 

Puberteitsinductie bij meisjes.

De puberteit kan bij meisjes met pubertas tarda op gang worden gebracht door toediening van oestrogenen.  De startdosering is laag en wordt  in de loop van enkele jaren geleidelijk opgehoogd naar een volwassen dosering. Voor oestrogeen substitutie behandeling zijn diverse preparaten beschikbaar: (1) orale toediening  van 17ß-oestradiol (startdosis 5 microgram/kg/dag), (2)  orale toediening van ethinyloestradiol (startdosis 0,05 microgram/kg/dag), (3) transdermale toediening van 17ß-oestradiol (off-label bij kinderen).

 

Puberteitsinductie bij jongens

De puberteit kan bij jongens met pubertas tarda op gang worden gebracht door toediening van synthetische vormen van testosteron. De startdosering is laag en wordt in de loop van enkele jaren geleidelijk opgehoogd naar een volwassen dosering. Voor testosteron substitutie behandeling zijn diverse preparaten beschikbaar: Het meest gebruikte preparaat is (1) sustanon-decanoaat voor intramusculaire toediening (startdosering 25 mg 1x per 3-4 weken).  Het orale preparaat  (2) testosteron-undecanoaat capsules heeft niet de voorkeur vanwege de korte halfwaardetijd waardoor de plasma spiegels schommelen en het middel 2-3 daags moet worden ingenomen. Toch wordt het orale preparaat soms gebruikt, bijvoorbeeld bij uitgesproken prikangst. Als derde is een transdermaal preparaat beschikbaar: (3) testosteron voor transdermale toediening 1x daags (off-label bij kinderen), welke gebruikt kan worden bij volwassen dosis. Dit preparaat is echter ongeschikt voor puberteitsinductie vanwege de grote variatie in spiegels en klinisch effect . 

Keuze voor methode van toediening in de behandeling van geslachtshormoon substitutie kan worden afgestemd met de voorkeur van ouders en patiënt.  De duur van de puberteitsinductie met oestrogeen/ testosteron behandeling is 3-6 maanden. Daarna wordt het spontane puberteitsbeloop gedurende 3-6 maanden afgewacht. Bij persisterend hypogonadisme is verwijzing naar een kinderarts-endocrinoloog geïndiceerd.

 

Referenties
 

1. Cento RM, Ciampelli M, Proto C, Le Donne M, Romano C, Lanzone A. Neuroendocrine features of pubertal development in females with mental retardation. Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. Jun 2001;15(3):178-183.
2. Murphy NA, Elias ER. Sexuality of children and adolescents with developmental disabilities. Pediatrics. Jul 2006;118(1):398-403.
3. Quint EH. Menstrual issues in adolescents with physical and developmental disabilities. Annals of the New York Academy of Sciences. 2008;1135:230-236.
4. Siddiqi SU, Van Dyke DC, Donohoue P, McBrien DM. Premature sexual development in individuals with neurodevelopmental disabilities. Developmental medicine and child neurology. Jun 1999;41(6):392-395.
5. Worley G, Houlihan CM, Herman-Giddens ME, et al. Secondary sexual characteristics in children with cerebral palsy and moderate to severe motor impairment: a cross-sectional survey. Pediatrics. Nov 2002;110(5):897-902.